168866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-származékok előállítására
3 168866 4 Az (I) általános képletű új penicillinek szerkeképletű zetének jellemző vonása, hogy a ^ 9 csoport egy vagy több —OY csoportot hordoz, melyek közül az egyik az ampicillin-váz kapcsolódási helyéhez szomszédos szénatomhoz kötődik. megadott- vagy valamely származékát valamely (HIB) általános képletű karbonsavval -mely kép-Azok a vegyületek, melyekben az V képletű 10 L5 csoporthoz —OY csoport nem kapcsolódik, sokkal kisebb antimikróbás hatással rendelkeznek az -OY csoportot tartalmazó származékoknál és Pseudomonas valamint más Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen csupán olyan kis mértékben hatásosak, mint az 3 433 784 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen 20 előnyös képviselői az alábbi származékok: D-ö-(4-hidroxi-piridin-3-karboxamido)--benzil-penicillin, D-«-(2,4-dihidroxi-pirimidin-5-karboxamido)--benzil-penicülin, D-a-(3-hidroxi-piridazin-4-karboxamido)-benzil-penicillin, D-a-(3-hidroxi-pirÍdin-2-karboxamidQ)-benzil-penicillin, D-a-(2-hidroxi-piridin-3-karboxamido)-benzil-peniciÚin, D-a-(2-hidroxi-pirazin-3-karboxamido)-benzil-peniciÚin stb. 25 30 35 Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (ID) általános képletű penám-3-karbonsav-származékok c' ^C - mely képletben v y jelentése egy vagy két 40 nitrogénatomot tartalmazó hat-tagú heteroaromás gyűrű, Y' jelentése hidrogénatom, kis szénatom- 45 számú alkanoil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, Rí és R2 jelentése külön-külön hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú 50 alkanoil-, benzoil-, kis szénatomszámú alkilmerkapto-, hidroxil-, merkapto-, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, halogénatom vagy ciano-csoport, vagy Rí és R2 együtt kis szénatomszámú alkilén-lán- 55 cot képeznek, mely oxo-csoporttal helyettesítve lehet, R' jelentése fenil-, p-hidroxi-fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexadienil-, tienil- vagy 60 izotiazolil-csoport — és nem-toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IIB) általános képletű penám-3-karbonsav-származékot - mely képletben R' jelentése a fent 6S Rí, R2 és Y' jelentése a fent létben C . 9 A megadott — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, majd a kapott terméket kívánt esetben hidrolizáljuk vagy acilezzük és/vagy a jelenlevő védő-csoportot eltávolítjuk, majd a kapott terméket kívánt esetben nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk. A (II) képletű vegyület származékaként sóit, észtereit és N-helyettesített származékait alkalmazhatjuk. A sók pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsó), alkáliföldfémsók (pl. kalcium- vagy báriumsók), szerves bázisokkal (pl. trimetilaminnal vagy trietilaminnal) képezett sók vagy szerves szulfonsavakkal (pl. toluolszulfonsawal, naftalinszulfonsawal, tetrahidronaftalinszulfonsawal) képezett sók lehetnek. Az észterek és N-helyettesített származékok példái a (VII), (Vni), (IX), (X) és (XI) képletű vegyületek (mely képletekben R3, R 4 , R s , R6 és R 7 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport). A (II) képletű vegyületek észterei továbbá pl. az alábbi vegyületek lehetnek: toluolszulfoniletilészter, p-nitro-benzilészter, benzilészter, fenacilészter, difenilmetilészter, helyettesített difenilmetilészterek, tritilészter, benzoiloximetilészter, kis szénatomszámú alkanoiloximetilészter, dimetilmetilénaminoészter, p-nitro-fenilészter, metilszulfonilfenilészter, metiltiofenilészter, tercier butilészter, 3,5-ditercier butil-4-hidroxi-benzilészter és triklóretilészter. A fenti észter-csoportok a penicillin, cefalosporin vagy peptid kémiában a karboxil-csoport megvédésére általánosan használatosak. A (II) képletű vegyület fenti észtereit továbbá sók alakjában is alkalmazhatjuk, e sók pl. sósavval vagy szerves szulfonsavakkal (pl. toluolszulfonsawal, naftalinszulfonsawal vagy tetrahidronaftalinszulfonsawal) képezett sók lehetnek. Utóbbi esetben penicillin G-ből jólismert módszerekkel leszármaztatható észterek alkalmazása előnyös. A (III) általános képletű vegyületeket szabad sav vagy sói alakjában alkalmazhatjuk.* E sók közül pl. az alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel szerves bázisokkal (pl. trimetilaminnal, trietilaminnal, diciklohexilaminnal) és ammóniával képezett sókat említjük meg. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai pl. savhalogenidek, savanhidridek, aktív amidok, savazidok és aktív észterek lehetnek. A savhalogenidek közül a savkloridok alkalmazása a legelőnyösebb. A savanhidridek közül a vegyes savanhidrideket és szimmetrikus savanhidrideket említjük meg, melyeket megfelelő savak (pl. toluolszulfonsav, alkilszénsavak és alifás karbonsavak mint pl. pivalinsav) felhasználásával állíthatunk elő. Aktív amidként pl. imidazol, dimetilpirazol, triazol, tetrazol stb. felhasználásával képezett amidokat alkal-2
