168863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin H-2 receptor gátló hatású nitrogén-tartalmú heterociklusos amino-származékok előállítására
168863 3 4 Het jelentése imidazolil- vagy piridil-csoport, mely előnyösen rövidszénláncú alkttcsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituáh lehet, és Z jelentése kénatom vagy metilcsoport. 5 ,. ' • • ..' 1 Meg kell jegyeznünk, hogy mivel a képződött gyűrűs szerkezetnek tautomer alakjai létezhetnek, az (I) általános képletű vegyület a lehetséges alakok közül csupán egyet képvisel. 10 Különösen jelentősek az (I) általános képletű \. vegyületek szűkebb körében tartozó (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek, melyek képletében R jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottal egyező, X jelentése oxigénatom vagy kénatom, Y, és Y2 jelentése azonos vagy különböző lehet, éspedig hidrogénatom, rövidszénláncú al- 20 kilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy Yj és Y2 a szomszédos szénatomokkal együtt benzol-gyűrűt képezhet, és Y3 és Y4 jelentése azonos vagy különböző lehet, éspedig hidrogénatom, rövidszénláncú al- 25 kilcsoport, vagy benzilcsoport. Különösen értékesek azok az (I) és (III)-(VI) általános képletű vegyületek, mely képletben Het jelentése imidazolilcsoport, mely adott esetben me- 30 tilcsoporttal van helyettesítve. Ugy találtuk, hogy a következő vegyületek a legértékesebbek: 2-[2-(4-metü-5-imidazolil-metütio)-etilamino]- 35 -4-pirimidon, 2-[2-(4-metfl-5-imidazolÜ-metfltio>etilamino]-5-etil-6-metil-4-pirimidon, 2-[2-(4-metil-5-imidazolil-metiltio)-etilamino]-5-benzil-6-metil-4-pirimidon, 40 2-[2-(4-metil-5-imidazolil-metiltio)-etilamino]-( 1H)-pirid-4-on és 3-[2-(4-metil-5-imiá^olfl-metütio)-etilamino]-5,6--dihidro-1,2,4-tiadiazin-l ,1-dioxid. 45 A találmány szerinti eljárással úgy állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket -mely képletben A és R jelentése a fent megadottakkal egyező-, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet - mely képletben B jelentése egy három 50 vagy négy atomból álló lánc, mely atomok mindegyike szénatom vagy amely lánc egy kénatomot és/vagy egy vagy két nitrogénatomot, és egy keton-, tio-, szulfo- vagy alkoxicsoportot tartalmaz, és egy vagy két rövidszénláncú alkil- vagy benzil- 55 csoporttal lehet helyettesítve, és adott esetben úgy van szubsztituálva, hogy a keletkezett szerkezet a szomszédos szénatommal és nitrogénatommal egy olyan biciklusos rendszert képez, melynek egyik gyűrűje benzolgyűrű, és Q jelentése halogénatom, 60 tiolcsoport vagy metiltiocsoport — valamely (X) általános képletű amin-vegyülettel - mely képletben R jelentése a fenti-, reagáltatunk, és ha B alkoxicsoportot tartalmaz, a terméket hidrolizálva az alkoxicsoportot ketoncsoporttá alakítjuk, és kívánt 6S esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva sóvá alakítjuk. Kiinduló anyagként a (Vm) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyületek is alkalmazhatók, melyek képletében A jelentése az (I) általános képletnél, Q jelentése pedig a (VIII) általános képletnél megadottakkal egyezik. A kiindulóanyagok közül az RNH2 általános képletű vegyület előállítása a 2 211 454 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban került ismertetésre. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek általánosan ismertek. Mint azt már fent említettük, az (I) általános képletű vegyületek - mely képletben A és R jelentése a fent megadottakkal egyező- állatgyógyászati hatással rendelkeznek, például a hisztamin bizonyos ,,antihisztaminok", mint amilyen a mepiramin, által nem gátolt hatásainak antagonistáiként. Például azt találtuk, hogy az uretánnal érzéstelenített patkányok gyomrából származó gyomorsav hisztaminnal stimulált kiválasztását a fenti vegyületek szelektíven gátolják. Hasonlóan ezeknek a vegyületeknek hatását sok esetben a hisztamin hatásaira vonatkozó antagonizmusokkal magyarázhatjuk olyan egyéb szövetekre nézve, melyeket Black és munkatársai a fent említett hivatkozás szerint H-2 receptoroknak neveznek. Ilyen szövetek például az izolált tengerimalac szíve, izolált tengerimalac jobb pitvar és az izolált patkányméh. Ugy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek -mely képletben R és A jelentése a fent megadottakkal egyező - a pentagasztrinnal vagy táplálékkal stimulált gyomorsavkiválasztást gátolják. Ugy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó kompozíció hatásszintjét a fent említett altatott patkányba intravénásán beadott hatásos dózistartománnyal jellemezhetjük, amely 2-256 mikromól kilogrammonként. Sok, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület ebben a vizsgálatban 5-20 mikromól/kilogramm dózisban 50%-os gátlást mutat. A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászatilag hatásos vegyületeket gyógyászati célra alkalmazhatjuk és olyan gyógyászati kompozícióban adjuk be, amely fő hatóanyagként legalább egy találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaz bázikus alakban, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savval képezett savaddíciós só alakjában, és amely a gyógyászatban szokásos vivőanyagokkal van kombinálva. Ilyen savaddíciós sók lehetnek a sósavval, brómhidrogénnel, jódhidrogénnel, kénsawal és maleinsawal képezett sók. Az alkalmazott gyógyászati vivőanyag például szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd vivőanyagok például a laktóz, fehér agyag, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácia, magnéziumsztearát, sztearinsav és hasonlók. Folyékony vivőanyagok lehetnek például a melasz, földimogyoró-olaj, olívaolaj, víz és hasonlók. A gyógyászati készítmények alkalmazott alakja tág körben változhat. így, ha szilárd vivőanyagot használunk, a készítményt tablettázhatjuk, bele-2
