168859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergopeptin származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG <#r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XI. 26. (SÁ-2719) Svájci elsőbbsége: 1973. XL 28. (16698/73) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168859 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 519/02 vs^r M.**"*- -*i *JW _ J1 Feltalálók: Fehr Theodor vegyész, Dornach, Stadler Paul vegyész, Biel-Benken, Svájc Tulajdonos: Sandoz A. G., Basel, Svájc Eljárás új ergopeptin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szubsztituált ergopeptinek és savaddíciós sóik előállítására. Az I általános képletben R hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében R 2-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, előnyösek azok, ahol R 2-4, elsősorban 2-3 szénatomos vagy R elágazó szénláncú, elsősorban a nitrogénatomhoz képest, amelyhez R kapcsolódik, a-helyzetben, R elsősorban izopropil-csoportot képvisel. A 162 308 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti az érösszehúzó hatású és vaszkuláris fejfájások kezelésére használatos dihidroergotamint (The Merck Index, 8. kiadás, 366. oldal). A találmány szerint előállított vegyületek az ismert dihidroergotamintól abban különböznek, hogy az ergolinváz 6-helyzetében metilcsoport helyett 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű reakcióképes funkciós 9,10-dihidrolizergsav-származékot -ebben a képletben R a fenti jelentésű - a III képletű (2R, 5S - lOaS, 10bS)-2-amino-2-metil-5-benzil-3,6-dioxo-lOb-hidroxiokta-hidro -8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin valamely savaddíciós sójával kondenzálunk és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává átalakítjuk. 10 15 Az I általános képletű vegyületek peptidszerű ergotalkaloidok. A találmány szerinti eljárás amidok kondenzációs reakciója. A találmány szerinti eljárást a szerkezetileg hasonló peptidalkaloidok előállítására ismert módszerekkel analóg módon végezhetjük, például a 162 308 és 162 310 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásokban ismertetett módon. A reakciót iners szerves oldószerben vagy oldószerelegyben savmegkötőszer jelenlétében végezzük. A kondenzációt -30 és +20 C° között hajtjuk végre. Egy mól III képletű vegyület sójára előnyösen 1,2-2,4 mól II általános képletű reakcióképes savszármazékot alkalmazunk. A III képletű kiindulási vegyület a 162 308 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásból ismert. A II általános képletű sav reakcióképes származékaként például addíciós termékét használhatjuk, 20 amelyet egy II általános képletű sav és egy klórozószer, valamint egy 1-3 szénatomos alifás karbonsav N-di-(kevés szénatomos)-alkil-szubsztituált savamidja, például dimetilformamid vagy dimetilacetamid reagáltatásával kapunk. 25 Klórozószerként például tionflkloridot, foszgént vagy oxalilkloridot használhatunk. A reakcióhoz iners oldószerként például klórozott alifás szénhidrogéneket, amilyen a kloroform vagy metilénklorid, alifás karbonsavak N-di-(kevés 30 szénatomosValküszubsztituált savamidjait, például 168859