168856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavszármazékok előállítására kötött enzim alkalmazásával

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. IV. 27. (SA-2349) Olaszországi elsőbbsége: 1971. IV. 28. (23777 A/71) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168856 Nemzetközi osztályozás: C 07 B 29/02, C 07 D 499/10, 42, 46 Feltalálók: Dr. Dinelli Dino vegyész, San Donato Milanese, dr. Mbrisi Franco Vegyész, San Giovanni in Persiceto, Olaszország Tulajdonos: Snam Progetti S. p. A., Milánó, Olaszország Eljárás 6"amino-2,2-d!meíll-penam-3-karbonsavszármazékok előáUítására kötött enzim alkalmazásával A találmány tárgy eljárás (II) általános képietű 6 - a mino-2,2-dimetü-penam-3-karbonsav-származékok vagy sóik előállítására kötött enzim alkalmazásával, mely képletben X jelentése hidrogénatom, o>amino-fenil-(l— 4 szénatomos)-alkil-karbonil- vagy a-hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport. Az eljárás során valamely (I) általános képietű penicillinszármazékot vagy valamely sóját -mely képletben R jelentése fenil-(l— 4 szénatomos)-alkil- vagy fenoxi-(l-4szénatomos)-alkil-csoport — szálra felvitt aciláz-enzimkészítménnyel kezelünk, és kívánt esetben a 6-amino-penicillánsavat izoláljuk, és/vagy kívánt- esetben a keletkezett 6-amino-penicillánsavat valamely a-amino-fenil-(l—5 szénatomos)-alkánkarbonsav vagy a-hidroxi-fenil-(l~5 szénatomos)-alkánkarbonsav vagy ezek amidjának jelenlétében a fenti szálas enzimkészítménnyel kezeljük. A találmány szerinti eljárást felhasználhatjuk például a 6-aminopenicillinsav előállítására és ebből a savból, enzimatikus úton, új félszintetikus penicillinek előállítására, melyek a 0-laktamáz hatására stabilok és hatásuk igen széleskörű. A találmány szerinti eljárás szálra felvitt nem oldható enzimkészítmények alkalmazásán alapszik, mely lehetővé teszi a végtermék minőségének jelentős javítását, a folyamat jelentős egyszerűsítését és ennek következtében a termék árának jelentős csökkenését. Ismeretes, hogy néhány éve a 6-amino-penicillinsav (melyet a leírásban 6-APA-nak fogunk nevezni) a félszintetikus penicillinek értékes kiindulási anyagává vált. 5 A 6-APA előállítása Penicillium chrysogenum fermentációjával, prekurzor hiányában, műszakilag igen bonyolult és a kitermelés nagyon csekély. A legújabban alkalmazott kémiai eljárások meglehe-10 tősen költségesek, mivel speciális technológiát kívánnak a kiindulási anyagok és a végtermékek instabilitása miatt és bomlékony végterméket eredményeznek, jelentős veszteséggel. 15 A jelenleg használt enzimatikus eljárásoknál mikroorganizmus sejteket alkalmaznak, melyek penicillin-acilázt tartalmaznak. Mivel ezeket a sejteket csak egyszer használhatják fel, és viszonylag nagy sejtkoncentráció szükséges (hogy a hidrolízis ideje 20 lecsökkenjen), az enzimtartalmú sejteket minden egyes eljárás során fermentációval kell előállítani. Emellett a reakciókeverékből a 6-APA, a hidrolízis terméke extrakciőja nagyon bonyolult és a kapott terméket ismételten kristályosítani szükséges, ez 25 továbbá nagyon gyakran fehérje anyagot is tartalmaz, és ha ezt nem távolítják el például proteolitikus enzimekkel, az így kapott penicillinnel való kezelés allergiás jelenséget idéz elő. Ilyen eljárást ismertet például a 3 260 653 sz. USA-beli és 30 159 093 sz. magyar szabadalmi leírás. 168856