168853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
13 168853 14 derítjük, karboximetilcellulózon (supercel) szűrjük, és jeges fürdőn lehűtjük. Ezután 4 n sósavval 2 pH értékre állítjuk, miközben a hőmérsékletet 5°-on tartjuk. Csapadék válik ki, és a keveréket 1 óra hosszat jeges-vizes hűtés közben keverjük, majd 2 5 ízben, 1 liter jeges vízzel dekantáljuk. A csapadékot kiszűrjük, és 3 ízben, összesen 2 liter jeges vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot 120 ml vízben szuszpendáljuk, és hozzáadunk 120 ml 25%-os metilizobutilketonos „Amberlite LA 2" oldatot. Ez- 10 után a szilárd anyag teljes oldódásáig keverjük, és a szerves fázist dekantáljuk, és elöntjük. A vizes fázist 2 ízben, összesen 240 ml 25%-os metilizobutilketonos „Amberlite LA 2" oldattal extraháljuk, majd 300 ml ecetsav-etilészterrel és végül 3 15 ízben, összesen 300 ml dietiléterrel. A vizet 20 Torr nyomáson és 40° -on elpárologtatjuk. Olajat kapunk, amelyet 800 ml acetonnal eldörzsölünk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 3 ízben 300 ml acetonnal mossuk, majd 0,5 Torr nyomáson szárít- 20 juk. 8,3 g 7-[2-(5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-(l-piridinium-metü)-cef-3-ém-4-karboxilátot kapunk. [a]h° = +67,8° ± 1,3° (c = 1, vízben). 10. példa 14 g 7-[2-(5,6-dihidro-l ,4-oxatün-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavas nátriumot feloldunk 350 ml desztillált vízben. Ezután az ol- 30 dathoz hozzáadunk 2,69 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd 4,65 g 5-metil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint, és 6 óra hosszat 60°-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 2 ízben 150 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, majd 4n sósavval 2 pH értékre állítjuk 35 350 ml etilacetát jelenlétében. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist 2 ízben, összesen 150 ml ecetsav-etilészterrel extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot 6 ízben, összesen 600 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív- 40 szénnel derítjük, szűrjük, majd 20 Torr nyomáson 80 ml térfogatra bepároljuk. Ezután 30 percig 2°-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 2 ízben 10 ml ecetsav-etilészterrel és végül 100 ml izopropiléterrel mossuk. 0,5 Torr nyomáson 45 szárítva 7,5 g 7-[2-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetilamino]-3<5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-ém-4-karbonsavat kapunk, [aß0 =-90,7° ± 1,5° (c= 1, dimetilformamidban). 50 A kiindulási anyagként használt 7-[2-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karbonsavas nátriumot a következő módon állíthatjuk elő: 55 70 g 7-[2-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavat feloldunk 2000 ml etilacetátban, és hozzáadunk 325 ml 0,6 n bután- 1-olos 2-etilhexanoát-nátriumsó-oldatot, csapadék válik ki. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 60 keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Ezután 3 ízben 900 ml ecetsav-etilészterrel, majd 3 ízben összesen 750 ml izopropiléterrel mossuk, és 20 Torr nyomáson szárítjuk. 53,8 g nátriumsót kapunk. [a]l° = 122,1° ± 1,8° (c = 0,96, vízben). 65 11. példa 14 g 7-[2<5,6-dihidro-1,4-oxatiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3-ém-4-karbonsavas nátriumot feloldunk 350 ml, 47,1 g káliumhidrogénfoszfátból, 80,9 g n nátriumkarbonátból és vízből készült 6,2 pH értékű pufferoldatban. Az oldathoz hozzáadunk 2,69 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd 3,7g l-metil-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, és 6 óra hosszat 60°-on keverjük. Lehűlés után a reakciókeveréket 2 ízben 150 ml ecetsav-etilészterrel mossuk, majd 4 n sósavval 2 pH értékre savanyítjuk, 350 ml ecetsav-etilészter jelenlétében. A szerves fázis dekantálása után a vizes fázist 2 ízben, összesen 150 ml ecetsav-etűeszterrel mossuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 7 ízben, összesen 700 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, szűrjük, majd 20 Torr nyomáson 120 ml-re bepároljuk. Az oldathoz keverés közben 120 ml izopropilétert adunk, és a csapadék kiválása után 1 óra hosszat keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. Két ízben, összesen 100 ml izopropiléterrel mossuk, majd 20 Torr nyomáson szárítjuk. 4,5 g 7-[2-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-acetilamino]- 3-[ 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-ém4--karbonsavat kapunk körülbelül 10% ecetsav-etilészterrel szolvatálva. A kiindulási anyagként használt 7-[2-(5,6-dihidro-1 ,4-oxatiin-2-il)-acetilamino]-3-acetoximetil-cef-3--ém-4-karbonsavas nátriumot a megfelelő sav 0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban történő feloldásával, majd liofilizálással kaphatjuk. [a]l° = +34,9° ± 0,9° (c = 0,87, vízben). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 7-amino-3--metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok — ebben a képletben A és Al kénatomokat jelentenek, Rí hidrogénatomot vagy acetoxi-, (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio- vagy (1-metil-1,2,-3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 karboxilcsoportot jelent, vagy Rí piridiniumcsoportot és R2 karboxilátiont jelent -, fémsóik és, ha R2 karboxilcsoportot képvisel, nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a)(5,6-dihidro-l,4-ditün-2-il)-ecetsavat vagy annak reakcióképes származékát egy III általános képletű 7-amino-3-metil-cef-3-érn-4-karbonsav-származékkal reagáltatjuk -ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésűek —, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében RÍ (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ü)-tio- vagy (l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 karboxilcsoportot jelent, 5-metil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint vagy 1-metil-5-tioxo-7
