168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
13 168847 14 3. példa 2-(a-Karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi -karbonil-5-etil-2,3-dihiro-1,3-tiazin (treo-izomer) előállítása A) lépés 2-(a-Metoxi-karbonil-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3--dihidro-l,3-tiazin (treo izomer) előállítása •összekeverünk 11,35 g, a D) példában kapott 3-etil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilésztert, 55 cm3 etanolt és a C) példában ismertetett módon előállított metil-ftálimido-malonál-aldehidát tioaminál-hidrokloridjából (treo-izomer) 26 grammot. A kapott elegyet -10 C°-ra hűtjük, majd 6,65 cm3 piridint adunk az elegyhez, és 3 órán át keverjük, ezt követően szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután az elegyhez 26 cm3 vizet adunk, 0 C°-ra hűtjük, egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban szűrjük, a kapott csapadékot 20%-os vizes etanol-oldattal mossuk, és csökkentett nyomáson 50 C°-on szárítjuk. így 18,85 g 2-{a-metoxi-karbonil)-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo-izomer) kapunk sárga kristályok formájában. A termék metilén-kloridban jól, etanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 140-142 C°. Elemzési eredmények C2 2 H 2 6 0 6 N 2 S képletre (molekulasúly=446,51): számított: C % 59,18, H % 5,87, N % 6,27 S % 7,18, talált: C % 58,9, H % 5,6, N % 6,2, S % 6,9. Infravörös spektrum kloroformban felvéve: ftálimidre jellemző sávok 1776 és 1721 cm_1 -nél, konjugált észterre jellemző sáv 1721cm"1 -nél és a nitrogén ^-helyzetében levő észterre jellemző sáv 1748 cm_1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 217 cm-nél Ej%m = 971 (e= 43 500) inflexió mintegy 238nm-nél E}fm =271 maximum 290 nm-nél E\fm = 122 (e = 5400) B) lépés 2-(a-Metoxi-karbonü-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-1,3-tiazin (treo izomer) előállítása Az A) lépésben kapott termékből 4,46 got és 5,5 cm3, 2 mólos hidrazin-hidrát-oldatot dimetil-formamidban 0—5 C°-on összekeverünk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez 50 cm3 étert és 3 cm ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet 45 percen át állni hagyjuk, vákuumban szűrjük, és az elkülönített terméket éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és súlyállandóságig bepároljuk, így 3,3 g 2-(a-metoxi-karbonil-a-amino-metil)-4--terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo izomer) kapunk. 5 C) lépés 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l,3-tiazin (treo izomer) előállítása A B) lépésben kapott terméket 10 cm3 aceton-10 ban feloldjuk, a kapott oldatot 0 C°-ja lehűtjük, majd nitrogénatmoszférában és keverés közben az oldathoz 10 cm3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 15 percen át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 0,75 cm3 ecetsavat adunk, szo-15 bahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban szűrjük. A kapott csapadékot aceton és víz 50—50%-os elegyével, majd acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson 40 C°-on szárítjuk. így 1,715 g 2-(a-karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-20 -karbonil-5-etil-2,3-dihidro-l,3-tiazint (treo izomer) kapunk okkersárga kristályok formájában. A termék gyengén oldódik vízben, acetonban és etanolban. Olvadáspontja 190C°-nál magasabb. 25 Elemzési-eredmények CI3 H 22 0 4 N 2 S képletre (molekulasúly = 302,40) számított: C % 51,60, H% 7,33, N % 9,27, S % 10,60, 30 talált: C % 51,4, H % 7,2, N % 9,1, S % 10,7. Infravörös spektrum nujolban felvéve: 35 abszorpciós régió OH/NH karbonil-csoportra jellemző sávok 1733—1715 cm-1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban: 40 Maximum 280 nm-nél E\fm = 107. 4. példa 45 2-(a-Karboxi-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazin (treo izomer) előállítása A) lépés 2-(a-Metoxi-karbonil-a-ftálimido-50 -metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-izopropil-2,3-dihidro-l,3-tiazin (treo és eritro izomer) előállítása A 2. példában ismertetett módon előállított 55 3-izopropil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészterből feloldunk 84,4 g-ot 420 cm3 etanolban, a kapott oldatot -20 C°-ra, hűtjük, és a C) példában ismertetett módon előállított metil-ftálimido-malonál-aldehidát tioaminál-hidrokloridjából 95 grammot 60 adunk hozzá (treo és eritro izomer). A kapott elegyhez a hőmérsékletet -20C°-on tartva piridin etanollal készült oldatát (40 cm3 piridin 100 cm 3 etanolban) adjuk, az így kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 80 cm3 vi-65 zet adunk hozzá. Az elegyet ezután 45 percen át 7
