168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
7 168847 8 A fenti átalakításhoz előnyösnek bizonyul olyan savas hidrolizálószer használata is, mint a trifluor-ecetsav. Ha a X általános képletű vegyületeket erélyesebb körülmények között alakítjuk XI általános képletű vegyületekké, savként sósavgázt, hidrogén-fluoridot vagy trifluor-ecetsavat alkalmazunk, és a reagáltatást szerves oldószerben, így például nitro-metánban, kloroformban, metilén-kloridban vagy metanolban végezzük. A XI és XI' általános képletű vegyületek adott esetben végzett rezolválása végezhető valamilyen optikailag aktív karbon- vagy szulfonsawal, így például borkősawal, dibenzol-borkősawal, kámfor-szulfonsawal vagy glutaminsavval végzett sóképzés, majd az így kapott sók ásványi bázissal, így például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy szerves bázissal, így tercier aminnal, például trietil-aminnal végzett elbontása útján. A XI általános képletű vegyületek átalakításához használt XII általános képletű savakat előnyösen valamilyen reakcióképes származékuk, így például a savból savklorid, vagy in situ diciklohexil-karbodiimiddel képződött savanhidrid formájában használjuk, de használhatók más halogenidek, vagy a savból in situ dialkil-karbodiimiddel vagy dicikloalkil-karbodiimiddel képződött más anhidridek, valamint más reakcióképes származékok, így savazid, savamid vagy észter-származék is. Ha a XI általános képletű vegyületeket a XII általános képletű savnak megfelelő savhalogenidekkel reagáltatjuk, a reagáltatást előnyösen valamilyen bázikus anyag, így például alkálifém-karbonátok, trialkil-aminok vagy piridin jelenlétében foganatosítjuk. A II általános képletű vegyületek H' általános képletű vegyületekké alakításához használható sósav savas hidrolizálószerként — közelebbről ecetsavval alkotott elegyében — valamint az átalakítás végbemehet a hidrogenolízissel redukálószer, így például a cink-ecetsav rendszer hatására. Előnyösen savas hidrolizálószert, közelebbről trifluor-ecetsavat használunk. Az I általános képletű vegyületek közül a II" általános képletnek — ahol R' és Ai jelentése a fenti — megfelelő vegyületek, valamint sóik és észtereik úgy állíthatók elő, hogy egy XIV általános képletű vegyületet-ahol R', R",R2 és Ai jelentése a fenti — savas hidrolizálószerrel kezelünk vagy hidrogenolízisnek vetünk alá, és adott esetben a kapott II" általános képletű vegyületből sót vagy észtert képzünk ismert módon. Savas hidrolizálószerként sósav és ecetsav elegyét használhatjuk. A hidrogenolízis foganatosítására redukálószerként használhatjuk például a cink-ecetsav rendszert. Előnyösen savas hidrolizálószert, közelebbről trifluor-ecetsavat használunk. Az I általános képletű vegyületek közül a XV általános képletnek -ahol Y" és Ai jelentése a fenti — megfelelő vegyületek, valamint észtereik és sóik úgy állíthatók elő, hogy egy XVI általános képletű vegyületet - ahol Y" és Ai jelentése a fenti - redukálószerrel kezelünk, és adott esetben a kapott XV általános képletű vegyületből sót vagy észtert képzünk ismert módon. Redukálószerként hidrogéngázt használhatunk 5 katalizátor, így a platinával rokon fémek, például palládium jelenlétében. A katalizátort előnyösen valamilyen inert hordozóra, például aktív szénre, alkáliföldfém-szulfátra, alkáliföldfém-karbonátra, alumínium-oxidra, mag-10 nézium-oxidra vagy talkumra visszük fel. Látható tehát, hogy az I általános képletnek megfelelő vegyületek háromféle eljárással állíthatók elő. Mint azt nyomatékosan kihangsúlyoztuk, bizonyos vegyületeket sókat vagy észtereket képez-15 hétnek. Észterezhetek azok a II általános képletű vegyületek, ahol R' Y' és Ai jelentése a fenti, míg R2 hidrogénatomot jelent. Az említett vegyületek ismert módon, például 20 alkohollal savas anyag jelenlétében végzett reagáltatás útján észterezhetők. Sót képezhetnek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R, Y és Ai jelentése a fenti, míg 25 R2 hidrogénatomot jelent. Az említett vegyületek sóképzése során a vegyületeket ásványi vagy szerves bázissal, így például nátrium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, difenilén-diaminnal vagy dibenzil-etiléndiaminnal ke-30 zeljük. Az I általános képletű vegyületek sót képezhetnek akkor is, ha Ai és R2 jelentése a fenti, és az R és Y szubsztituensek közül legalább az egyik amino-csoportot vagy amino-csoportot tartalmazó 35 csoportot jelent. Ezeknek a vegyületeknek a sóképzését ásványi vagy szerves savakkal végzett kezelés útján végezzük. Ásványi savként használhatók a haloidsavak, a kénsav, a foszforsav, a salétromsav vagy a bórsav. 40 Szerves savként használható a hangyasav, az ecetsav, a benzoesav, a szalicilsav vagy a p-toluol-szulfonsav. Megjegyezzük továbbá, hogy a fentiekben ismertetett utóbbi két eljárás kiindulási anyagaként hasz-45 nált vegyületek a legelőször ismertetett eljárás útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás során az alábbi új intermedier vegyületeket kapjuk: 50 - 3-metil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter, - 3-izopropil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter, - a L általános képletű 1,3-tiazin-karbonsav-származéjcok - ahol Z' amino-csoportot jelent, vagy Z helyettesítővel azonos jelentésű, míg Z, Ai, R'2 és 55 R"2 jelentése a fenti, és Z' amino-csoportot jelent, R"2 jelentése lehet hidrogénatom is -, valamint szerves vagy ásványi savakkal alkotott sóik, -a XXVI általános képletű 2,3-dihidro-l,3-tiazin-származékok, ahol A] és R'2 jelentése a fenti, 60 - a XXV általános képletű tritil-amino-cefalosporin-származékok, ahol .Ai és R'2 jelentése a fenti, és - a XLIX általános képletű cefem-amino-származékok - ahol Ai és R2 jelentése a fenti, vala-65 mint sóik. 4
