168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
168847 .. 31 32 -acetil-klorid 2 cm3 kloroformmal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet hűtés közben 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 45 percen át állni hagyjuk, ezután n sósavval (pH=l) mossuk, a szerves fázist dekantáljuk, majd vízzel mossuk, és a 5 vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázishoz 4 cm3 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a kapott elegyet keverjük, és a szerves fázist dekantáljuk, illetve vízzel mossuk. A vizes fázist metilén- 10 -kloriddal újra extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 15 cm3 éterrel felvesszük, az éteres elegyet keverjük, vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot éter- *5 rel mossuk és megszárítjuk. így 624 mg DL-cisz-7--(2'-tienil)-acetamido-3-izopropü-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 170 C°. Az anyalúg betöményítése, és a betöményített maradék izopropüéterből végzett kristályo- 20 sítása útján további 120 mg termék különíthető el, melynek olvadáspontja szintén 170 C°. B) lépés DL-cisz-7-(2'-tienil)-acetamido-3--izopropil-cef-3-em-4-karbonsav 25 előállítása Az A) lépésben kapott terc-butilészterből 744 mg-ot feloldunk 7,4 cm3 trifluor-ecetsavban, majd a kapott oldatot 5 percen át állni hagyjuk, és 30 szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot benzollal felvesszük, és ismételten szárazra pároljuk. Ezt követően a terméket éterrel feliszapoljuk, vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot éterrel mossuk, és megszárítjuk. így 490 mg DL-cisz-7-(2'-tienil)- 35 -acetamidö-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék metanolban jól, etanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 200 C°-nál magasabb. Elemzési eredmények Ci6 H 18 04N 2 S 2 képletre 40 (molekulasúly = 366,46): számított: C % 52,46, H % 4,95, N % 7,65, S % 17,47, talált: C % 52,5 , H % 5,0, 45 N % 7 ,5, S % 17,2 . Infravörös spektrum nujolban felvéve: 50 j3-laktámra jellemző sáv 1776 cm"'-nél, kon\ / jugált C=0 (sav) csoportra jellemző sáv / \ 1709 cm"'-nél, amid-csoportra jellemző sávok 1658 55 és 1645 cm"' -nél, konjugált C=C kötésre jellemző / \ sáv 1631 cm"'-nél és szekunder amidra jellemző sáv 1550 cm"1 -nél. 60 Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 237-238 nm-nél E\f = 367 inflexió mintegy 263 nm-nél EJ%m = 184 6* Etanol és 0,1 n sósav elegyében felvéve: maximum 237-238 nm-nél E}% = 368 inflexió mintegy 263 nm-nél Ej% =174 18. példa L-(+)-cisz-7-(D-(—)-a-amino-fenil-acetamido)-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása A) lépés L-(+)-cisz-7-(D-(-)-a-terc-butoxi-karbamido-fenil-acetamido)-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása 3,01 g D-(-)-a-terc-butoxi-karbamido-fenil-ecetsavat feloldunk 20 cm3 kloroformban, majd a kapott oldatot lehűtjük, és 1,32 g diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz, ezután 10 percen át keverjük. Ezt követően a kapott elegyhez a 9. példában ismertetett módon előállított L-(+)-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészterből 0,895 g-ot és 1 cm3 piridint adunk, majd az így kapott elegyet 4 órán át keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagokat szűrés útján elkülönítjük, a szűrletet éterrel mossuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 cm3 éterrel felvesszük, ismételten szűrjük, a szűrlethez 30 cm3 étert adunk, és a kapott éteres fázist n sósavval vízzel, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így L-(+)-cisz-7-(D-(-)-a-terc-butoxi-karbamido-fenil-acetamido)-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk. B lépés L-(+)-cisz-7-(D)-(-)-a-amino-fenil-acetamido)-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása Az A) lépésben kapott terc-butilésztert feloldjuk 20 cm3 trifluor-ecetsavban, és a kapott oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot benzollal felvesszük, és szárazra pároljuk. A kapott bepárlási maradékot 10 cm3 vízzel felvesszük, a vizes elegy pH-ját piridinnel 6-ra beállítjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át kristályosodni hagyjuk. Ezután 30 percen át hűtött állapotban tartjuk, majd vákuumban szűrjük az elegyet, és az elkülönített csapadékot vízzel, etanollal, majd éterrel mossuk és megszárítjuk. A kapott terméket 6 cm3 etanol és 0,4 cm 3 trietil-amin elegyében feloldjuk, vákuumban szűrjük, a kapott szűrletet etanollal mossuk, majd a szűrlethez 0,4 cm3 ecetsavat adunk. Ezután a szűrletet ismételten vákuumban szűrjük, az elkülönített terméket etanollal, majd éterrel mossuk, majd megszárítjuk, így 0,745 g L-(+)-cisz-7-(D1 (-)-a-amino- fen il - a cetamido)-3-izopropií-cef-3rem-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék etanolban gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja mintegy 200 C° (bomlik). 16
