168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
27 168847 28 -formamid és 2,5 cm3 n sósav elegyében, majd a kapott oldathoz elegyítjük a szénhordozóra felvitt palládiumot. Ezután az elegyet nitrogéngázzal átöblítjük, majd hidrogéngázt áramoltatunk át rajta. 169 cm3 hidrogéngáz abszorpciója után nitrogéngázzal az elegyet ismét átöblítjük, a katalizátort szűrés útján elkülönítjük, a szűrletet 50-50%-os, néhány csepp sósavat tartalmazó etanol - víz eleggyel mossuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 8 cm3 vízzel felvesszük, a vizes oldat pH értékét ammónium-formiát adagolása útján 3_4-re beállítjuk, majd a terméket vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük. Az elkülönített terméket vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson 50C°-on szárítjuk. így 790 mg DL-cisz-7-(p-amino-fenü)-acetamido-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk okkersárga színű kristályok formájában. A termék vízben gyengén, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja 230 C -nál magasabb. Elemzési eredmények C17 Hi 9 04N 3 S képletre (molekulasúly = 361,42), számított: C % 56,50, H % 5,30, N % 11,63,. S % 8,85, talált: C % 56,5, H % 5,5, N % 11,9, S % 8,6. Infravörös spektrum nujolban felvéve: /3-laktámra jellemző sáv 1773 cm" 1 amid-csoportra jellemző sáv 1661 cm-1-nél és aromás kötésre jellemző sávok. Ultraibolya spektrum etanol és 0,1 n sósav elegyében felvéve: maximum 256 nm-nél eEj^m = 180 (e = 6500) inflexió mintegy 266 nm-nél B\fm = 175 14. példa DL-cisz-7-(2'-tienil)-acetamido-3-etil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása A) lépés DL-cisz-7-(2'-tienil)-acetamido-3--etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása A 7. példában ismertetett módon előállított DL-cisz-7-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter-hidrokloridból 1,60 g-ot elegyítünk 32 cm3 kloroformmal és 1,5 cm 3 piridinnel, majd a kapott elegyet lehűtjük, és az elegyhez nitrogénatmoszférában 970 mg 2-tienil-acetil-klorid 10 cm3 metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át állni hagyjuk, majd a kapott tiszta oldatot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd n sósavval és végül vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot éterrel felvesszük, az elegyet vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,56 g DL-cisz-7--(2'-tienil)-acetamido-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 125 C°. Az anyalúg betöményítése és izopropiléterből 5 végzett kristályosítása útján további 250 mg termék különíthető el. B) lépés DL-cisz-7-(2'-tienil)-acetamido-3--etil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 10 Az A) lépésben kapott terc-butilészterből 816 mg-ot feloldunk 8 cm3 trifluor-ecetsavban, majd a kapott oldatot 10 percen át keverjük, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot benzollal 15 felvesszük, majd ismételten szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot ezután éterrel feliszapoljuk, vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot éterrel mossuk és megszárítjuk. így 576 mg DL - c i s z - 7 - (2'-tienil)-acetamido-3-etil-cef-3-em-4-kar-20 bonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék piridinben jól, éterben gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 230 C°-nál magasabb. Elemzési eredmények CisHi6 0 4 N2S 2 képletre 25 (molekulasúly = 352,43) : számított: C % 51,14, H % 4,58, N % 7,95, S % 18,17, talált: C %51,4, H % 4,7, 30 N % 7,6, S %18,0 Infravörös spektrum nujolban felvéve: 35 /3-laktámra jellemző sáv 1779 cm-1 -nél, amid-csoportra jellemző sáv 1642 cm_1 -nél, NH/OH-csoportra jellemző sáv 3267 cm" ' -nél és szekunder amidra jellemző sáv 1555 cm-1 -nél. 40 Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 238 nm-nél E}%m = 371 (e = 13 060) inflexió mintegy 265 nm-nél E\fm = lB6 15. példa DL-cisz-7-(p-nitro-fenil)-acetamido-3--izopropil-cef-3-em-4-karbonsav 50 előállítása A) lépés DL-cisz-7-(p-nitro-fenil)-acetamido-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása 55 Nitrogénatmoszférában keverés közben 3,78 g (p-nitro-fenil)-ecetsavat és 2,34 g diciklohexil-karbodiimidet elegyítünk 26 cm3 nitro-metánnal és 10,4 cm3 kloroformmal, majd a kapott elegyet 60 szobahőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk. Ezután az oldhatatlan anyagokat vákuumban kiszűrjük, a szűrletet nitro-metán és kloroform 1 : 1 arányú elegye vei mossuk, majd a szűrlethez a 9. példában ismertetett módon élőállított DL-cisz-7-65 -airáno-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butil-14
