168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
3 168847 4 etil-, izopropil- vagy ciklopentil-csoport, és R2 hidrogénatomot jelent, valamint azok az I általános képletű vegyületek, ahol R jelentése fenil-, p-nitro-fenil- vagy 2-tienil-csoport, Y hidrogénatomot vagy -NHCOO-terc-butü-csoportot jelent, At jelentése etil-, izopropil- vagy ciklopentil-csoport, és R2 terc-butil-csoportot jelent, így például az L(+)-cisz-7--[D(-)a-amino-fenil-acetamido]-3-etil- (vagy 3-ciklopentil)-cef-3-em4-karbonsav, aktívak egyrészt Gram-pozítív baktériumokkal, így például staphylococcus vagy streptococcus típusú baktériumokkal, közelebbről penicillinnel szemben rezisztens staphylococcus típusú baktériumokkal, másrészt bizonyos Gram-negatív baktériumokkal, így coliíbrm baktériumokkal szemben. Az említett tulajdonságuk lehetővé teszi az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászati készítmények hatóanyagaként való alkalmazását staphylococcusok okozta fertőzéses megbetegedések, így staphylococcus okozta baktériumvérűség, az arc staphylococcus okozta rosszindulatú fertőzései, bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladás, elfertőződött és gennyes bőrsérülések, furunkulusok, gennyes kötőszövetgyulladás, orbánc, akut influenzás és influenza utáni fertőzések, gócos tüdőgyulladás és tüdőgennyesedés esetén. Az említett vegyületek beadhatók szájon keresztül, vagy parenterális vagy rektális úton, valamint alkalmazhatók a bőr és a nyálkahártya helyi kezelésére. Formulázhatok injektálható oldatokként vagy szuszpenziókként, receptre készülő injektálható preparátumokhoz steril porként, sajtolt tablettákként, bevonattal ellátott sajtolt tablettákként, kapszulákként, szirupokként, végbélkúpokként, krémekként, • balzsamokként és aeroszolos készítményekként. Az említett gyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő. A készítmények felhasználási jellegétől, a kezelt személytől és a betegség mértékétől függő átlagos dózis például felnőtt ember számára napi 1-4 g közötti érték. Az I átalános képletű vegyületeket, valamint szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sóikat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű a-halogénezett epoxid-származékot — ahol A! jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R'2 jelentése R 2 fentiekben megadott jelentésén belül savas hidrolízis vagy hidrogenolízis útján könnyen eltávolítható észter-csoport maradékaként jelentkező, adott esetben egy vagy több klóratommal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 7-15 szénatomot tartalmazó fenilalkil-csoport, míg Hal klórvagy brómatomot jelent - dehidrohalogénezőszerrel kezelünk, majd az így előállított IV általános képletű /3-metilén-a-oxo-karbonsavésztert- ahol Aj és R'2 jelentése a fenti -gyengén bázikus tercier amin jelenlétében valamely V általános képletű treo, eritro vagy racém módosulatú tioaminállal — ahol Z adott esetben előnyösen fenilcsoporttal helyettesített gyűrűs imid-csoportot, különösen előnyösen ftálimidcsoportot, benzoil-amino-csoportot vagy tiobenzoü-amino-csoportot jelent, 5 T jelentése 1—10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alku-csoport vagy 7-15 szénatomot tartalmazó fenilalkil-csoport, X~ halogén-aniont, kénsav-aniont vagy szulfonsav-aniont jelent — 10 VI vagy VT általános képletű, treo, eritro vagy racém módosulatú 1,3-tiaza-ciklusos-származékká -ahol Z, R'2, T és Ai jelentése a fenti— reagáltatjuk, ezután az így kapott vegyületek valamelyikét hidrazinnal reagáltatjuk vagy sav jelenlé-15 tében hidrogenolizáljuk, a kapott VII általános képletű, treo, eritro vagy racém módosulatú 2,3-dihidro-l,3-tiazin-származékot — ahol T, Ai és R'2 jelentése a fenti - bázissal kezeljük, az így kapott VIII általános képletű, treo, eritro vagy racém 20 módosulatú 2,3-dihidro-l,3-tiazin-származékot — ahol Ai és R'2 jelentése a fenti — tritilezőszerrel kezeljük, a kapott IX általános képletű, treo, eritro vagy racém módosulatú 2,3-dihidro-l,3-tiazin-származékot — ahol Ax és R' 2 jelentése a fenti — 25 laktámképzésre alkalmas szerrel ciklizáljuk, a kapott X általános képletű, cisz- vagy transz-módosulatú vagy e két izomer keverékéből álló vegyületet — ahol Ai és R'2 jelentése a fenti — enyhe körülmények között savval valamely XI általános 30 képletű vegyületté — ahol Aj és R'2 jelentése a fenti, és amely vegyületet kívánt esetben savas hidrolízis vagy hidrogenolízis útján XI' általános képletű vegyületté (amelyben Ai jelentése a fenti) alakíthatunk— vagy erélyes körülmények között 35 savval valamely XI' általános képletű vegyületté — ahol Ai jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott XI vagy XI' általános képletű vegyületet adott esetben rezolválásuk után valamely XII általános képletű savval - ahol R' jelentése R fentiekben 40 megadott jelentésén belül adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport vagy heteroatomként nitrogénvagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és Y' jelentése Y fentiekben megadott jelentésén 45 belül hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy -NHCOOR" csoport, ahol az utóbbi csoportban R" egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent — vagy e sav reakcióképes származékával reagáltatjuk, és 50 amennyiben XI általános képletű vegyületből indultunk ki, kívánt esetben a kapott, az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó II általános képletű vegyületet - ahol R', Y', Ai és R2 jelentése a fenti- savval hidrolizáljuk vagy hid-55 rogenolizáljuk a szabad 4-karboxilszármazékká, továbbá kívánt esetben egy, Y' helyettesítőként -NHCOOR" csoportot -ahol R" jelentése a fenti - hordozó II általános vegyületet- ahol R', Ai és R2 jelentése a fenti - Y helyettesítőként 60 aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületté - ahol Ai jelentése a fenti, R jelentése szintén a fenti, azzal a megkötéssel, hogy amino-fenil-csoporttól eltérő és R2 ez esetben hidrogénatomot jelent - hidrolizálunk savval vagy hidrogeno-65 lizálunk, vagy egy R' helyettesítőként nitro-fenil-2
