168826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-/3,4-dihidroxi-fenil/-L- alanin előállítására

7 168826 8 oldattá válik. 100 C°-on 1 óra alatt 1 mól glicin és 1 mól ecetsavanhidridet adagolunk az oldathoz (0,5 mól acetilgUcin). A reakcióelegyet 2 órán át 90-95 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 50C°-ra hűtjük, amikor 124 g (0,42 mól) 2-metil-4-(3'-met- 5 oxi-4'-acetoxibenzil)-5-oxazolon kristályosodik ki. Ezt az anyagot hideg ecetsavval mossuk. A mosófolyadékot a reakcióhoz ismét felhasználhatjuk. 100 g fenti azlaktont 100 g víz és 300 g aceton 10 elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót a visszafolyatás hőmérsékletéig (kb. 65 C°) felmelegítjük és 3—4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az acetont ledesztilláljuk, amíg a kristályosodás megindul (kb. 73-75 C°), majd az elegyet szoba- 15 hőmérsékletre hűtjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. Az eltávolított aceton újból visszavihető a folyamatba. Ily módon 90-95%-os kitermeléssel állítható elő az a-acetamino-4-acetoxi-3-metoxi-fahéjsav. 20 1 literes autoklávba 100 g (0,341 mól) a-acetamino-4-acetoxi-3-metoxi-fahéjsavat, 254 ml metanolt, 170 ml vizet és 13,7 g (0,341 mól) nátriumhidroxidot adagolunk. A szuszpenzió hőmérsékletét 25 kb. 25 C°-ra állítjuk be, 2,7 att hidrogénnyomást alkalmazunk és hozzáadjuk a katalizátor-oldatot, mely 0,025 g (0,115 milliekvivalens) ródiunvl,5--hexadién-kloridból [J. Am. Chem. Soc. 86,217 (1964)], 0,058 g (0,250 milliekvivalens) (+) metil- 30 fenil-o-anizilfoszfinból és 6 ml benzolból áll (közben a levegő bejutását a reakciódénybe megakadályozzuk). A hidrogénfelvétel azonnal megindul és 8 óra múlva gyakorlatilag befejeződik. Ily módon kapjuk az N-acetil-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)- 35 -alanint, mely 80% L-enantiomorfból és 20% D-enantiomorfból áll. A reakció lezajlása után a metanolt vákuumban eltávolítjuk, miközben az elegy hőmérsékletét 40 65 C°-ig emeljük. A maradékhoz tömény sósav-oldatot (40 g) adunk. Ekkor az L-enantiomorf kikristályosodik és a maradék oldat egyenlő arányban tartalmazza a D- és L-enantiomorfot. Ha további L-enantiomorf előállítása kívánatos, valamely álta- 45 lánosan ismert rezolválási műveletet lehet alkalmazni. 122 g (1,50 mól) hidrogénbromid 128 g vízzel készített oldatához (47%-os) 89,0 g (0,30 mól) 50 N-acetil-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-L-alanint adunk és az elegyet 105-110 C°-on 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mialatt 28 g (0,30 mól) brómmetán fejlődik. A reakció befejeződése után az elegyet 25-30 C°-ra hűtjük és 48 g nátriumhidr- 55 oxiddal 3 pH-értékre semlegesítjük. Az L—DOPA-nátriumsó kikristályosodik, a kristályokat leszűrjük és hideg vízzel mossuk. Kitermelés 55 g nyers termék, [a]l° =-11,2° (c = 2, In sósav). 60 Szükség esetén az L-DOPA forró vízből pl. 3—4%-os oldatban átkristályosítható és ez gyógyászatilag elfogadható tisztaságú terméket eredményez. [a]p°=-ll,8° (c = 2, In sósav). Op.: 275-285 C (bomlás közben). 65 4. példa Autoklávba 25,0 g (0,085 mól) a-acetamino-4--acetoxi-3-metoxi-fahéjsavat, 300 ml metanolt és 0,36 ml 50%-os nátriumhidroxid-oldatot adagolunk. Az autoklávot 50 :50 arányú nitrogén- és hidrogéngáz-atmoszférában 2,3 att. nyomás alá helyezzük. A katalizátor-oldatot a következő módon készítjük el: 0,0050 g (0,023 milliekvivalens) ródium-1,5-ciklohexadién-kloridot [J. Am. Chem. Soc. 86, 217 (1964)] feloldunk 0,5 ml benzolban, majd nitrogénatmoszféra alkalmazása mellett hozzáadjuk 0,051 milliekvivalens (+) metilciklohexil-o-anizilfoszfín (optikai tisztaság kb. 90%-os) 2,4 ml benzollal készült oldatát. A katalizátor-oldaton 10 percen át hidrogéngázt buborékoltatunk át, majd az autoklávba adagoljuk. A hidrogénezést, amely 4 óra alatt teljessé válik, 60 C°-on végezzük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradt termék fajlagos forgatóképessége [a]^5

=+38,2° (nátriumsó, c=l, víz). A tiszta N-acetil-3-(4-acetoxi-3--metoxifenü)-L-alanin fajlagos forgatóképessége [a]p5

=+54,0° (nátriumsó. c= 1, víz). így a minta optikai tisztasága 70,7%, ill. jobb mint a 85/15 arányú L/D enantiomorf. Az N-acetil-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-L-alanin könnyen kristályosítható és felhasználható a 3. példa szerinti L-DOPA előállításához. Ily.módon 10,5 g L-DOPA keletkezik, [a]*°= -11,1° (c = 2, 1 n sósav). 5. példa a-acetamino-4-acetoxi-3-metoxi-fahéjsav aszimmetrikus hidrogénezése A 4. példa szerinti hidrogénező készülékbe 596 rész metanolt, 0,9 rész trietilamint és 149 rész a-acetamino-4-acetoxi-3-metoxi-fahéj savat adagolunk. A szuszpenziót 50 C°-ra melegítjük, az oxigénnyomoktól tökéletesen megtisztítjuk és 2,7 att. nyomású hidrogéngázban, 50 C°-on hidrogénezzük. Katalizátor-oldatot készítünk oly módon, hogy 0,036 rész ródium-l,5-ciklooktadién-klorid 1,9 rész benzollal készített oldatához hozzáadjuk 0,075 rész (+) metilciklohexil-o-anizilfoszfin 1 rész metanollal készült oldatát és az elegyet 5 percen át hidrogéngázzal kezeljük. Az így képződött tiszta oldatot hidrogénnyomással bevisszük a hidrogénező készülékbe. A hidrogénfelvétel azonnal megindul és kb. 2 óra múlva a reakció teljessé válik. A reakcióelegy egy mintája kb. 72% optikai tisztaságú, ami 86/14 arányú L/D keveréknek felel meg. 1/100 rész tiszta N-acetil-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-L-alanint úgy állíthatunk elő, hogy 422 rész metanolt ledesztillálunk, mire a maradék kikristályosodik és a kristályokat elkülönítés után metanollal mossuk. A termék 180 C°on olvad meg és fajlagos forgatóképessége [a]l° = +40,5° (c = 1, metanol). 4