168819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(6)-(biciklo-alkil- vagy -alkenil(2)-adenozin-származékok előállítására

3 168819 4 földfém- vagy nehézfématom egy ekvivalensnyi mennyisége és U jelentése fluor- vagy klóratom, amino-, dimetilamino- vagy hidrazino-csoport - reagáltatjuk vagy hidrogenolizáljuk és így olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk át, melyben A jelentését a fenti tehetőségen belül megváltoztattuk, a többi szubsztituens jelentése a fenti. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai hatásokkal rendel- 10 kéznek. Emelik a szívkoszorúéren átfolyó vér mennyiségét és/vagy megnövelik az oxigén parciális nyomását a szívkoszorúérben levő vérben. Az I általános képletű vegyületek azzal a különös* előnnyel rendelkeznek, hogy hatékonyak az intra- 15 vazális fájdalom esetén. Ennek a hatásnak az angina pectoris esetén fellépő fájdalmi állapotoknál van jelentősége. Az I általános képletű vegyületek hatnak "még a vérkeringésre, csökkentik a lipolízist és/vagy a vér koleszterin-szintjét. A vegyületeket 20 ennek megfelelően alkalmazhatjuk gyógyszerként vagy közbenső vegyületekként egyéb gyógyszerek előállítására. Ha az N(6)-(3-fenil-biciklo[2,2,2]oktil-2)-adeno-zint intravénásán alkalmazzuk 0,1-0,5 mg/kg dó- 25 zisban, úgy ennek a vegyületnek igen jó a szívkoszorúér-dilatáló hatása és hatástartama. A vegyület egyúttal erősen csökkenti az atereo-vénás-oxigén-különbséget (AVK02

). Ha Lim szerint végezzük [Annals of the New 30 York Academy of Sciences, 86. kötet 72-89, (1960)1 narkotizált kutyán az ún. fájdalom-modellt, úgy az N(6>(3-fenil-biciklo[2,2,2]oktil-2)-adenozin 0,1-1,0 mg/kg testsúly adagolás esetén, intravénásán adva, a fájdalmat 80-100%-os mérték- 35 ben elnyomja 30-180 percen keresztül,. Ez a tény meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy az ismert, kémiailag rokon Metrifudil [N(6>(2-metilbenziO-adenozin], amelyet az NE 67, 16 737 sza- 40 mú holland szabadalmi leírás közöl, nem mutat hasonló hatást. Az alábbi táblázatban bemutatjuk néhány találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását. Összehasonlításként a Metrifudil hatását is feltun- 45 tettük. A vegyületek jele és kémiai elnevezése: Metrifudil: N(6)-(2-metilbenzil)-adenozin K: N(6)-(3-fenil-norkamfanil-2>2-amino--adenozin L: N(6)-[3-(tienil-2)-norkamfanil-2] 2-klór-adenozin A: N{6)-(3-fenil-biciklo[2,2,2]oktil-2> -adenozin B: N(6)-[3-(tienil-2)-norkamfanil-2]-adenozin C: N(6)-[3-3,4,5-trimetoxifenil)-norkamfanil-2]-adenozin D: N(6)-3-(3-fenil-norkamfanil-2)-adenozin, L-izomer E: N(6)-(3-fenil-norkamfanil-2)-adenozin, D-izomer F: N(6>[3-(tienil-2)-biciklo[2,2,2]oktil-2]-adenozin G: N(6)-(7-fenil-biciklo[3,2,2]nonil-6)-adenozin H- N(6>[3-(tienil-3)-norkamfenil-2]-adenozin J: N(6)-[3-(4-klórfenü)-biciklo[2,2,2]oktil-2]-adenozin 50 55 60 65 Farmakológiai hatás a Lim-teszt szerint Dózis Gátlás Gátlás Hatóanyag mg/kg %-ban időtartama i.v. percben Metrifudil 10-ig 0 A 0,1 80 30 0,25 100 70 0,5 100 90-120 1,0 100 150-180 B 0,5 60 45 1,0 100 120 C 1,0 65 35 5,0 100 20 10,0 100 50 D 1,0 11 23 5,0 35 38 10,0 79 67 E 1,0 80 38 5,0 64 68 10,0 97 82 F 0,001 100 70 G 4,0 30 15 H 4,0 90 25 16,0 90 40 K 16,0 60 20 Mint említettük, a találmány tárgyát képezik tehát az I általános képletű vegyületek előállítása. Az I általános képlet alá tartozik az Ia-val jelzett vegyület, amelynél a szubsztituensek jelentése a következő: la: A' jelentése hidrogénatom, fluor- vagy kloratom, amino- vagy hidrazino-csoport, 2