168787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid 3-[2'-dezoxi-alfa-L-glikozidok] előállítására
3 1687&7 4 volt várható, hogy a bróm hid'rogenolitikús hasítása a 2'-helyzetű szénatomról katalitikusan aktivált hidrogénatom segítségével a laktongyűrű kettős kötésének megtámadása nélkül egyáltalán lehetséges, mint ez a 5 lehetőség a találmány szerinti eljárásnál fennáll. Ha az így kapott kardenolid-2'-dezoxi-glikqzidok a glikozid-részben észtercsoportokat tartalmaznak, akkor ezek az észtércsopórtök szokásos elszappanosítási reakciókkal, például metanolos közegben ammóniával tör-10 ténő elszappánösítássál vagy alkohol—víz-elégyben káliumhidrogérikárbonat felhasználásával a szabad alkoholcsoportokká elszappanosíthatók. Ha a kiindulási karderiölid-2',3'-didezoxi-glikozidok alkoholcsoportokat tartalmaznak, (azaz R2 hidrogén), akkor ezek aci-15 lezhetők, például akként, hogy a vegyületékét Schotten— Baumann szerint karbonsavanhidrídekkel vagy karbonsavhalogenidokkal reagáltatjuk. A találmány szerint előállított vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek 20 például cardiotoniás hatás (pozitív inotrop hatás), valamint diuretikus, antidiarrhoeás, valamint részben meglepő magas vénás tonizáló hatást fejtenek ki. Az eddig nem ismert digítoxigenin-3-L-digitoxozid például sokkal magasabb pozitív inotrop hatást mutat, mint a ki-25 indulási anyagként szolgáló digitoxigenin-3-[L-2',3'-didezoxi-A2(3 ''-ramnozid], amely utóbbi szintén sokkal hatásosabb, mint a gyógyászatilag hasznosított digitoxigenin. Ezenkívül a találmány szerint előállított vegyületek egy sokkal erősebb vénás tonizáló hatást 30 fejtenek ki, mint a digitoxigeriin. A találmány szerint előállított vegyületek további magas perorális reszorpciós hányadosukkal, továbbá kisebb kumulatív hatásukkal, ebből kifolyólag gyengébb toxikus mellékhatással tűnnek ki, így beváltak szívelég-35 télenség kezelésére. A szívműködés vagy a vérkeringés zavarainak, valamint ödémáknak, hasmenéseknek, vagy elernyedt vénáknak kezelésére a találmány szerinti új vegyületekből általában napi 3—5 dózisban elosztva kb. 50—100 40 mikrogramm hatóanyagot adunk. Az új vegyületek szájon át tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában alkalmazhatók. Adalékanyagként gyógyászati készítmények előállításánál szokásos anyagok jönnek számításba, mint például tejcukor, keményítő, 45 finomeloszlású kovasav, talkum vagy kalciumkarbonát. A találmány szerinti vegyületek injekció útján is beadhatók. Az intramuszkuláris injekciónál vizes szuszpenziók jönnek számításba, amelyek egy felületaktív anyagot, például polioxietilén-zsírsávésztert és finomelosz-50 lásü kövasavat tartalmazhatnak, vagy olajos szuszpenzió alakjában vannak, amelyek égy természetes olajat, például szerszámolajat vagy ricihusolajat vagy egy szintetikus triglicéridét tartalmaznak. Az intravénás injekció szempontjából a vizes izo-55 tóriiás sóoldatok jönnék számításba, amelyek adott esetben adalékanyagként púfferanyagokat és/vagy egy oldásközvetítőt tartalmaznak. jelenlétében vagy távollétében, ilyenek például a N-bróm-szukcinimid és más N-bróm-karbonsavamidok. Az így előállított nyers brómhidrineket további tisztítás nélkül Raney-nikkeles kezelésnek vetjük alá. A redukcióhoz alkalmazott Raney-nikkelből az erős feleslegben alkalmazott alkáliát vízzel többször rövid ideig tartó extrakcióval a lehetőség szerint eltávolítjuk. Valamely rövidszénláncú alkoholban, mint például metanolban, etanolban vagy egy másik vízzel elegyedő, de a Raney-nikkel szempontjából indifferens oldószerrel történő elkeveréssel a víz legnagyobb részét eltávolítjuk. Abból a célból, hogy a katalizátort különlegesen aktívvá tegyük, ajánlatos, ha a kevert vagy rázatott keverék felett rövid ideig hidrogénáramot vezetünk, végül a Raney-nikkel-szuszpenzió feletti hidrogénatmoszférát nitrogénatmoszférával cseréljük ki. Az eddig használt szerves szuszpendálószer egy részét rövidszénláncú klórozott szénhidrogénnel, mint például kloroformmal vagy metilénkloriddal helyettesíthetjük. A nyers brómhidrint célszerűen szobahőmérsékleten vagy azalatt, valamely alkalmas, a Raney-nikkel felett levő oldószerrel elegyedő szerves oldószerrel, például kloroformmal vagy metilénkloriddal felvesszük, adott esetben vizes mosással a még jelenlevő savat eltávolítjuk, végül megfelelő szárítószerrel, mint nátriumszulfáttal vagy magnéziumszulfáttal az oldatot szárítjuk. Ezután az így előkezelt oldatot a célszerűen erős keverésben tartott Raney-nikkel-szuszpenzióhoz hozzáadjuk. A reakcióidő, vagyis a Raney-nikkel behatása a 2',3'-brómhidrinre 1—20 órát, előnyösen kb. 3 órát vehet igénybe. A hőmérséklet 0 és 30 C° között ingadozhat, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, vagyis 18 és kb. 23 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A 2'-helyzetben levő brómatom katalitikus hidrogénezésének egy másik előnyös kiviteli változata az, ha megfelelő nemesfémekkel, például palládiummal aktivált Raney-nikkelt alkalmazunk. Ezt a katalizátort célszerűen előzetes gyenge hígsavas kezeléssel, például ecetsavas kezeléssel az alkáliák feleslegétől mentesítjük. Valamely alkalmas pufferoldat, mint például nátriumacetát/jégecet metanolos közegben történő ismételt hozzáadásával a reakciókeverék pH-értékét hidrogénezés közben 4,5 és 7,0 előnyösen 5,5 és 6,5 között tartjuk. A hidrogénezést 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után megszüntetjük. Oldószerként a hidrogénezésriél szokásosan alkalmazott oldószereket, például rövidszénláncú alkoholokat, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, valamint ilyen oldószerek elegyét alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás fenti lefutása nem volt várható. így például igen meglepőnek tekinthető, hogy a hipobrómossav formális addíciója a A2(3) -kettős kötés helyzetében sztereospecifikus és konfigüratív szempontból egységes reakcióhoz vezet. Ennek megfelelően a hidroxil a 3'-helyzetben, a brómatom pedig a 2'-helyzetű szénatomon addícionálódik. Ez a sztereóspecifikus módon végbemenő adddíciós reakciólehetőséget nyújt új típusú glikozídok előállítására. Ezzel a módszerrel például az eddig ismeretlen L-digitoxozidok állíthatók elő. A reakció következő lépésében a 2-helyzetű brómatom hidrogénézésének lefolyása tekinthető meglepőnek. Miután ismeretessé vált, hogy a laktongyűrűben a 20(22)-kettős kötés Raney-nikkel/H2 segítségével (Helv. Chim. Acta, 24, p 716, 1941), illetve palládium/H2 [J. Biol. Chemistry, 54, 253 (1922)] normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezhető, nem 1. példa a) Digitoxigenin-3-[2'-bróm-a-L-digitoxozid-4'-acetát] 3,17 g digitoxigénta-3-[2',3'-didezoxi-A2 ' (3) -a-L-ramnozid-4'-acetát]-ot 95 nil dioxánbaü feloldunk, majd 2,28 ml jégecet és 19 ml víz elegyét adjuk hozzá. Ezután 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
