168781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás androsztánvázas szteroidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. VIII. 16. Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. (GO—1287) 168781 Nemzetközi osztályozás: C 07 J 1/00 C 07 J 13/00 C 07 B 29/02 Feltalálók: Dr. Büki Kálmán orvos 35% Dr. Ambrus Gábor vegyészmérnök 25% Dr. Halmos Miklós vegyész 20% Dr. Szabó József vegyész 20% Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás androsztánvázas szteroidok előállítására i A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására — ahol X jelentése hidrogénatom vagy acetil-csoport vagy 1—3 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport. Ismeretes, hogy a természetes szterinek (pl. a kole- 5 szterin és a ß-szitoszterin) nagy mennyiségben és olcsón rendelkezésre álló nyersanyagok a szteroidhormonok és -gyógyszerek előállításához. A szakirodalomban többféle eljárás ismeretes a természetes szterinek, valamint ezek származékai oldalláncának sze- 10 lektív mikrobiológiai lebontására, és ilyen módon a gyógyszeripar számára értékes 17-keto-szteroid intermedierek állíthatók elő. A szterinek oldalláncát lebontó mikroorganizmusok általában a szteránvázat is metabolizálják. Ezért a 15 mikrobiológiai átalakítás során a szteránváz oxidációját meg kell akadályozni ahhoz, hogy természetes szterinekből 17-keto-szteroidokat lehessen előállítani. Ismeretesek olyan eljárások, melyekben enzim-inhibitorokkal szelektíven gátolják a vázlebontást beve- 20 zető 9oc-hidroxilezést, és ennek következtében a szterinekből androszta-l,4-dién-3,17-dionhoz jutnak, mely értékes intermedier a 19-nor-szteroidok előállításához (3 388 042 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 153 173 sz. és 153 831 sz. magyar szabadalmi leírások; 25 6 513 718 sz. holland szabadalmi közrebocsátási irat). Az idézett szabadalmi leírások általában Arthrobacter simplexet, Nocardia és Mycobacterium specieseket alkalmaznak az oldallánc lebontására. A 9<x-hidroxilezést pedig fémkomplexképző vegyületekkel gátolják, pl. 30 153 831 sz. magyar szabadalmi leírás szerint 8-hidroxi-kinolinnal, kivéve a 6 513 718 sz. holland szabadalmi közrebocsátási iratot, amely szerint nikkelionokat alkalmaznak gátlószerként. Más ismert eljárásokban a természetes szterinek olyan származékait használják a mikrobiológiai átalakítás kiindulási anyagául, amelyeknek a szteránvázat a mikroorganizmusok nem képesek lebontani. így Sih és munkatársai a 19-hidroxi-koleszterint mikrobiológiai úton ösztronná alakítják át, mely a fermentáció során nem oxidálódik tovább [J. Am. Chem. Soc. 87, 1387 (1965)]. Ugyanezek a kutatók a 6ß,19-oxido-4-koleszten-3-on oldalláncának mikrobiológiai lebontásával 6ß,19-oxido-4-androsztén-3,17-diont kaptak, mely a Wettstein-féle 19-nor-szteroid szintézis intermedierje [J. Am. Chem. Soc. 87, 2765 (1965)]. Hasonló lebontási utat követ a 155 443 sz. magyar szabadalmi leírás is, amely a fermentációban mikroorganizmusként Mycobacterium fajokat használ. Shirasakának és munkatársainak ugyancsak sikerült átalakítaniuk a 3«,5-ciklo-6ß,19-oxido-5a-szterineket 3a,5-ciklo-6 ß,19-oxido-17-keto-5«-szteroidokká (3 475 275 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az ismert valamennyi oldallánc-lebontási eljárás olyan termékekhez vezet, amelyek előnyösen csak ösztránvázas szteroidokká alakíthatók tovább. A találmány célja androsztánvázas szteroid gyógyszerek előállítására is alkalmas intermedierek előállítása mikrobiológiai úton természetes szterinekből kiindulva. 168781 1
