168779. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás áthidalt 1,4-oxatián-származékok előállítására
5 168779 6 talános képletű 2,5-anhidro-3,4-di-0-mezil-l,6-tioanhidro-D-szorbit értékes biológiai sajátosságokkar rendelkezik, minthogy kedvező terápiás indexű, nem-anticholinerg antiulcerogén. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példát adjuk meg: 1. példa a) 2,5-Di-0-acetil-3,4-0-izopropilidén-l ,6-O-tozil-D-mannit (IV) 44,4 g 3,4-izopropilidén-D-mannitot [J. Org. Chem. 24, 1689 (1959)] oldunk 300 ml száraz piridinben és a —30°-ra hűtött oldathoz keverés mellett 2 óra alatt 82 g tozilkloridnak 200 ml piridines oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül —10°-on keverjük, majd —5 C°-on tartjuk egy éjszakán át. Ezután 160 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és másnapig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A képződött szuszpenziót jégre öntjük, és a kivált olajat kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel, 1 n kénsavval, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlást etanol hozzáadása után kétszer megismételjük, majd a maradékot 300 ml etanolban oldjuk, és éjszakán át 50 C°-on tartjuk. A kivált kristályokat szűrjük és kevés etanollal mossuk. így 75,3 g (61,5%) tiszta terméket (IV) kapunk. Op.: 110—112°. Irodalmi op.: 111—113° [J. Chem. Soc. 384 (1946)]. b) 3,5-Di-0-acetil-l,6-di-0-tozil-D-mannit (VI) 61,4 g 2,5-diacetiI-3,4-izopropiIidén-l,6-ditoziI-D-mannitot (IV) oldunk enyhe melegítéssel 300 ml jégecetben. Az oldatot 30 C°-ra hűtjük, majd 40 ml tömény vizes sósavat adunk hozzá. A képződött szuszpenziót 40 C°-ig melegítjük teljes oldódásig, majd további 1 órán át 30 C°-on tartjuk. Ezután vízre öntjük a reakcióelegyet és nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük. A képződő szuszpenziót kloroformmal extraháljuk, és a vízzel mosott szerves oldatot nátrium-szulfáton való szárítás után bepároljuk. A maradék benzol-petroléter elegyből átkristályosítva 35,2 g (61,2%) tiszta terméket (VI) szolgáltat. Op.: 120—122°, [a]|,0 = + 6,8° (kloroform, c = 1). Elemzés C2 4H 30 Oi2S2 képletre (mólsúly: 574, 6) számított: C% =50,16; H% =5,26; S% = 11,16; talált: C% = 50,25; H% = 5,41; S% = 11,22. c) 3,5-Di-0-acetü-2,4-di-0-mezil-l ,6-di-O-tozil-D-mannit (VIII) 29 g 3,5-diacetil-l,6-ditozil-D-mannitot (VI) oldunk 200 ml száraz piridinben, és vízhűtés mellett 12 ml mezilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet másnap jégre öntjük, és a kiváló szirupot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot az a) példában megadottakhoz hasonlóan kezeljük, majd bepároljuk. Az így kapott szirup (37,2 g, 102%) oszlopkromatográfiával tisztítható (szilikagél oszlopon, széntetraklorid-etilacetát 1: 1 arányú keverékoldószerrel), amikor 27,6 g (76%) tiszta anyaghoz jutunk színtelen szirup alakjában; [«]Q = + 13,1° (kloroform, c = 1). Elemzés C26 H 34 0 16 S 4 képletre (mólsúly: 730,8) számított: S% = 17,55; talált: s% = 17,18. d) 2,5-Anhidro-4-0-mezil-l,6-di-0-tozil-D-szorbit (X) A c) lépésben leírt nyers szirupos dimezil származékot (VIII) oszlopkromatográfiás tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként. 37 g előbbi szirupot ol-5 dunk 700 ml metanolban, és 175 ml tömény vizes sósav hozzáadása után a reakcióelegyet vízfürdő hőmérsékletén forraljuk 5 órán át. A lehűtött oldatot szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, a szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A mara-10 dékot kloroform és víz elegyében felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék etanolos átkristályosításával 12,1 g (44%) anhidro-vegyületet (X) kapunk. Op.: 127—129°; [aß 0 = +14,2° (kloroform, c = 1). 15 Elemzés C2iH26 O u S 3 képletre (mólsúly: 550,6) számított: C% =45,81; H% =4,76; S% = 17,47; talált: C% =45,65; H% =4,66; S% = 17,56. e) 2,5-Anhidro-3,4-di-0-mezil-l ,6-di-O-tozil-D-szorbit 20 (XII) 2,25 g mezil-észtert (X) oldunk 10 ml piridinben és 1 ml mezilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 nap múlva vízre öntjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük és szárítás után aceton-petroléterből átkristályosítjuk. 25 2,2 g (85%) tiszta dimezil-származékot (XII) kapunk. Op.: 118—120°; [oe]g> = + 17,3° (kloroform, c = 1). Elemzés C22 H 28 0 13 S 4 képletre (mólsúly: 628,7) számított: C% =42,03; H% =4,49; S% =20,40; talált: C% =41,98; H% =4,68; S% =20,18. 30 f) 2,5-Anhidro-l(6)-S-benzoil-3,4-di-0-mezil-6(l)-O-tozil-D-szorbit (XIV) 1,9 g dimezil-származékot (XII) oldunk 30 ml acetonban, és 0,55 g kálium-tiobenzoát hozzáadása után a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten hagyjuk 35 állni. A képződött szuszpenziót felforraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kloroform és víz elegyében felvesszük, és a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A monotioészterek keveréke (XIV) színtelen szirup alakjában visszamarad 40 (1,35 g, 74%). Elemzés C22 H 26 O u S 4 képletre (mólsúly: 594,7) számított: S% =21,58; talált: S% =21,15. g) 2,5-Anhidro-3,4-di-0-mezil-l ,6-tioanhidro-D-szorbit 45 (I, R = MsO) Az f) lépésben leírt mono-tioészterek keverékét (XIV) használjuk kiindulási anyagként. Előbbi szirup 2 g-ját oldjuk 20 ml kloroformban, majd 2 ml abszolút meta-50 nolt és 0,8 ml 4 M metanolos nátriummetilát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot benzolból átkristályosítva 0,65 g (64%) tiszta 2,5-an-55 hidro-3,4-dimezil-l,6-tioanhidro-D-szorbitot (I, R = = MsO) kapunk. Op.: 139—140°. Irodalmi op.: 139—140° [Carbohyd. Res. 27, 253 (1937)]. 2. példa Gyógyászati kompozíció Tabletta összetétele: 65 2,5-Anhidro-3,4-di-0-mezil-l,6-tioanhidro-3
