168774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rac-13béta-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona- 1,3,5/10/,9-tetraén-17béta-ol 14-on előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1972. VIII. 16. Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. (GO—1212) 168774 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 49/40 Feltalálók: MAKK Nándor oki. vegyész Dr. SÓLYOM Sándor vegyészmérnök Dr. TOLDY Lajos vegyészmérnök TÖMÖRKÉNY Endre oki. vegyész Dr. SZENTIRMAI Attila oki. vegyész Dr. KOVÁCS Kálmánné gyógyszerész Dr. SZABÓ Antal vegyészmérnök 25% 20% 15% 15% 10% 7,5% 7,5% Budapest Szabadalmas: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás rac-13ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraen-17P-ol-14-on előállítására i A találmány tárgya eljárás 13ß-etiI-3-metoxi-8,14--szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraen-17ß-ol-14-on-bol és 13ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l, 3,5(10)9, -tetraén-14S-ol-17-on-ból álló racemát előállítására. Ez a ß-hidroxi-keton-racemat többek között előnyös 5 intermedierje lehet a (-)13ß-etiI-17a-etinil-gon-4-en-3--on-17ß-ol (Norgestrel) szintézisének. A (-)13ß-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-on-17ß-oI (Norgestrel) a gyógyászatban elsősorban perorális gesztagénként, ill. antikoncipiensként alkalmazható [lásd például Steroids 2, 731 10 (1963)]. Ismeretes a 3 549 673 sz. USA-beli szabadalmi leírásból, hogy a 13-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9--tetraén-14,17-dion egyik oxo-csoportja nátrium-bórhidriddel szekunder alkohol-csoporttá redukálható. 15 E szabadalmi leírás szerint (3. hasáb 39—45. sor; 4. hasáb 1—23. sor) a redukció során kizárólag a-hidroxi-keton-racemát képződik, azaz 13ß-etiI-3-metoxi-8,14--szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraén-17«-ol-14-on és az enantiomer 13ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9- 20 -tetraén- 14a-ol- 17-on. A találmány alapja az a felismerés, hogy ha a 13-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraén-14,17-dion-t alkálifém-hidroxid és/vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében redukáljuk nátrium-bórhidriddel, a reakció 25 főtermékeként a racém oe-hidroxi-ketonnal diasztereomer racém ß-hidroxi-keton képződik. Az így kapott 13 ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5(10),9-tetraén-17ß-ol-14-on-bol és az enantiomer 13ß-etiI-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraen-14ß-ol-17-on-bol ál- 30 ló racém keveréket a reakcióelegyből elkülönítve, egyes gonánszármazékok totálszintézisénél alkalmazható értékes termékhez jutunk. így például a kapott ß-hidroxi-keton-racemátot egy elvileg ismert reakciósorozattal — pl. a 3 501 509 sz. USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás analógiájára — racém 13ß-etil-3--metoxi-gona-1,3,5( 10),8-tetraén-17 ß-ol-la alakíthatjuk. E célból a ß-hidroxi-keton-racematot acetilezzük, majd savas behatással gyűrűbe zárva racém 13 ß-etil-3-metoxi-gona-1,3,5(10),8,14-pentaén-l 3 ß-ol-acetatta alakítjuk. E terméket — mely egyébként más úton előállítva a 150 601 sz. magyar szabadalmi leírásból ismeretes — katalitikusan hidrogénezve, és 17ß-acetoxi csoportját elhidrolizálva, a racém 13ß-etil-3-metoxi-gona-1,3,5(10),8-tetraen-13ß-ol-hoz jutunk, mely más módon már előállított ismert vegyület [lásd Chem. Pharm. Bull. Japan, 13, 1289 (1965)]. E termék további átalakítási lehetőségeit többek között ez a japán közlemény ismerteti. Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás a 13ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraen-17ß-ol-14-on-ból és enantiomerjéből, azaz a 13ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraen-14ß-ol-17-on-bol álló racemát előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a 13-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraén-14,17-dion egyik oxo-csoportját nátrium-bórhidriddel alkálifém-hidroxid és/vagy alkáli-alkoholát jelenlétében redukáljuk, majd a reakcióelegyből a képződött ß-hidroxi-keton-racematot elkülönítjük. A kiindulási anyagként felhasznált 13-etiI-3-168774 1
