168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
19 168771 20 nel képezett oldatához csepegtetjük. Az oldatot 3,5 órán át a fenti hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 300 ml jegesvíz és 400 ml etilacetát elegyébe öntjük, a pH-t 10%-os sósavval 1—2 értékre állítjuk be és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk és a két etilacetátos fázist egyesítjük. Az oldatot 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldatot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, előhívószerként kloroformot alkalmazunk, majd az eluálást 1: 5 arányú metanol-kloroform elegy -gyel végezzük el. 5,7 g poralakú 7-metiltioacetamido-3-(5-palmitoiloximetil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A kapott porszerű terméket 60 ml vízmentes acetonban oldjuk, majd 14 ml nátrium-a-etil-hexanoát oldatot adunk hozzá. Hidegen egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szűrjük és acetonnal mossuk. 3,58 g 7-metiItioacetamido-3-(5-palmitoiloximetiI-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Op.: 145—150 C° (bomlás). B) A 3A) példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 7-metiItioacetamido-3-(5-izobutiriloximetiI-l,3,4--tiadiazoI-2-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsav (olaj) és nátriumsója (op.: 200,5—202 C° bomlás). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új 7-(oc-helyettesített-acetamido)-3-cefém-4-karbonsav-származékok, és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására — mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-tio- vagy egy vagy több nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás monoCiklikus heterociklikus-tio-csoport, mely adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttaI helyettesítve lehet; R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, (kis szénatomszámú)-alkil-tio-(kis szénatomszámú)-alkil-, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-, acilamino-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy fenil-csoport; X jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rj hidrogénatomot képvisel, R2 kis szénatomszámú alkilcsoporttól eltérőjelentésű —, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 7-amino-3-heIyettesített-3-cefém-4-karbonsav-származékot — ahol Rt jelentése a fent megadott — vagy sóját valamely (III) általános képletű ac-helyettesített-ecetsavval — ahol R2, R3 és X jelentése a fent megadott — vagy savhalogenidjével, savanhidridjével, aktivált amidjával, aktivált észterével vagy sójával reagáltatunk; vagy b) (I) általános képletű vegyületek szűkebb esetét képező (I') általános képletű vegyületek — mely képletben R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, (kis szénatomszámú)-a!kil-tio-kis szénatomszámú)-alkiI-, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-, acilamino-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenil, aril-(kis szénatomszámú)-alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport ; R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú 5 alkil- vagy fenil-csoport; X jelentése kénatom, szulfinilvagy szulfonil-csoport és Rt' jelentése hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkiltio- vagy egy vagy több nitrogén-és/vagy kénatomot tartalmazó aromás monociklikus heterociklikus-tio-csoport, mely adott esetben kis szén-10 atomszámú alkil- vagy alkanoiloxi(kis szénatomszámú)-alkil-csoporttal helyettesítve lehet —, vagy gyógyászatilag alkalmas sóik előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R3 és X jelentése a fent megadott és Y jelentése azido- vagy kis szénatom-15 számú alkanoiloxi-csoport — vagy sóját valamely (V) általános képletű tiollal — ahol Rj' jelentése a fent megadott — vagy alkálifémsójával reagáltatunk; vagy c) (I) általános képletű vegyületek szűkebb esetét képező (I") általános képletű vegyületek — mely képletben 20 R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; R 5 jelentése alkanoil-csoport; Z jelentése tiadiazol-diil-csoport és A jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport— és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítása esetén, valamely (VI) általános képletű vegyületet—ahol R4, Z és A 25 jelentése a fent megadott — vagy sóját valamely (VII) általános képletű karbonsavval — mely képletben R5 jelentése a fent megadott—vagy savhalogenidjével, savanhidridjével, aktivált amidjával, aktivált észterével vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) 30 általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas sójává alakíthatjuk. (Elsőbbség: 1974. október 2.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására 35 — mely képletben R! jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több nitrogénatomot és/vagy kénatomot tartalmazó aromás monociklikus heterociklikus tio-csoport, mely adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyet-40 tesítve lehet; R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, (kis szénatomszámú)-alkil-tio-(kis szénatomszámú)-alkil-, aeil-(kis szénatomszámú)-alkil-, acilamino-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, fenil-(kis 45 szénatomszámú)-alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinil-csoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport; X jelentése kénatom vagy szulfonil-csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rt hidrogénatomot 50 képvisel, R2 kis szénatomszámú alkil-csoporttól eltérő jelentésű—azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet—ahol Rt jelentése a fent megadott — vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — mely képletben R2, R 3 és X jelentése a fent megadott 55 — vagy savhalogenidjével, savanhidridjével, aktivált amidjával, aktivált észterével vagy sójával reagáltatunk. (Elsőbbség: 1973. október 3.) 3. Eljárás (I') általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására — mely képletben 60 R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, (kis szénatomszámú)-alkil-tio-(kis szénatomszámú)-alkil-, acil-(kis szénatomszámú)-alkil-, acilamino-(kis szénatomszámú-alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, fenil-(kis szénatomszámú-alkenil- vagy kis szénatomszámú al-65 kinil-csoport; 10
