168767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta-pirimidinoaminometil-ergolin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XII. 18. (FA—971) Olaszországi elsőbbsége: 1973. XII. 21. (54 533 A/73) Közzététel napja: 1976.1. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 168767 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/02 ^ Feltalálók: Arcari Giuliana vegyész,Bernardi Luigi vegyész, Milánó, Bosisio Germano, vegyész, Palazzolo Milanese, (Paderno Dugnano), Glässer Alfredo vegyész, Milánó, Temperilli Aldemio vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Societa Farmaceutici Italia S. P. A., Milánó, Olaszország Eljárás 8p-pirimidínoaminometil-ergolin-származékok előállítására i A találmány tárgya új eljárás a (III) általános képletű 8 ß-pirimidinoaminometil-ergolin-szarmazekok előállítására — ahol R3

jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—3 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos alkoxi-, ciano-, nit- 5 ro-, amino- vagy karbo-(l—3 szénatomos)-alkoxicsoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó l,6-dimetiI-8ß-(5-R3-2-pirimidmo-aminometil)-10a-er- 10 golin — ahol R3 hidrogén-, klóratom, nitro-, aminocsoport —előállítását a 792 188 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó valamennyi további ergolin-származék új. A 792 188 számú belga szabadalmi leírásban ismer- 15 tetett módszer szerint az l,6-dimetil-8ß-(2-pirimidino-aminometil)-10«-ergolint és rokonszerkezetű származékait úgy állítják elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — ahol R hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent — a megfelelő ß-dikarbonil-vegyületekkel 20 ciklizálják. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során a dihidro-lizergamin, illetve az l-metil-dihidro-lizergamin amino-csoportját megfelelő reagens, például ciánamid, l-guanidin-3,5-dimetiI-pirrol, S-alkil-tiokarbamidok, O-alkil-tiokarbamidok vagy az utóbbi 25 vegyületek sóinak felhasználásával guanidino-csoporttá alakítják. A 792 188 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett ciklizációs reakció hátránya, hogy csak kis hozammal hajtható végre, és csak meghatározott szubsztituenseket hordozó pirimidin-gyűrűt tartalmazó ve- 30 gyületek előállítására alkalmas. Az ismert eljárással a végtermékeket körülbelül 46—-55%-os hozammal kapják. Azt találtuk, hogy a (III) általános képletű vegyületeket az ismert módszerrel elérhetőnél jobb (50—80%os) hozammal állíthatjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R4 jelentése a fenti és X klóratomot vagy brómatomot jelent — aprotikus oldószer jelenlétében (II) általános képletű vegyületekkel — ahol R3 jelentése a fenti

— vagy azok erős bázissal képezett sóival reagáltatjuk, és amennyiben reagensként magukat a (II) általános képletű vegyületeket használjuk fel, a reakciót erős bázis jelenlétében hajtjuk végre. Erős bázisként például valamely szerves fémvegyületet, így butillítiumot, továbbá nátrium- vagy káliumhidridet vagy nátrium- vagy káliumamidot használhatunk fel. A (II) általános képletű vegyületek sóit előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki. Erős bázis hatására a (II) általános képletű aminokból (Ha) általános képletű anionok képződnek — ahol R3 jelentése a fenti —, és az így kialakult anionok reagálnak az (I) általános képletű vegyületekkel. Az anionképződés folyamatát az (A) reakcióegyenlet írja le, ahol „A" erős bázist jelent. Ebben az esetben oldószerként dimetilformamidot vagy folyékony ammóniát alkalmazunk. Az erős bázist a pirimidin-gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituens jellegétől függően választjuk meg. így ha a pirimidin-gyűrű 5-ös helyzetéhez elektronvonzó csoport (például nitro- vagy ciano-csoport) kapcsolódik, bázis-168767 1