168753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-8-aminometil -izoflavon-származékok illetve ezek sóinak előállítására

3 168753 4 kíthatók (pl. sósavval, kénsavval, borkősavval, citromsavval, nikotinsavval, glükonsavval vagy tejsavval képezett sók). Az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal képezett sói víztartalmú oldószerekből kristályvíz felvétel közben kristályosodnak. Az ily módon készített hidrokloridokból 4—-5%-os vizes oldatok készíthetők, míg a szerves savakkal képezett sókból 0,5—1%-os vizes oldatok állíthatók elő. Töményebb vizes oldatok 5—10% alkoholt, glicerint vagy 4—5% glükózt tartalmazó vizes közegben készíthetők. A (II) általános képletű 8-izoflavonok és a (III) általános képletű szekunder aminők reakciójánál amin-komponensként előnyösen ß-metilaminoetanolt, morfolint, piperidint, pirrolidint vagy oc-n-butilamino-oc'-pikolint alkalmazhatunk. A reakciót melegítés közben előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, vagy propanolt, vagy a (III) általános képletű amin feleslegét alkalmazhatjuk. Az amin-felesleg egyúttal a képződő sósav megkötésére is szolgál. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékból a terméket szükség esetén kicsapjuk. A (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módon alakíthatjuk savaddíciós sóikká, úgy hogy az (I) általános képletű bázist alkanolban (pl. metanolban vagy etanolban) oldjuk és célszerűen ekvivalens mennyiségű megfelelő savval reagáltatjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű izoflavonok (mely képletben R jelentése a fent megadott) klórmetilezésével állíthatjuk elő. A klórmetilezést ecetsavas közegben paraformaldehid jelenlétében száraz sósavgázzal végezhetjük el [J. Indian Chem. Soc. 47. 119—22 (1970); Bul. Chem. Soc. Japán 35. 1369 (1962)]. A klórmetilezés különösen előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) általános képletű 7-alkoxi-izoflavon és paraformaldehid ecetsavas oldatához katalitikus mennyiségben savanyúan hidrolizáló fémkloridot, előnyösen cinkkloridot adunk. A katalizátor fémklorid mennyisége célszerűen mintegy 0,5—2%. E módszer előnye, hogy a reakció tömény sósavval végezhető el, így a speciális berendezést igénylő sósavfejlesztés elmarad. A klórmetilezés során oly módon járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyület jégecetes szuszpenziójához paraformaldehidet adunk, majd felmelegítjük és a forró oldathoz cinkkloridot tartalmazó tömény sósavat csepegtetünk. A reakciót 60—100 C°-on, előnyösen 85—90 C°-on hajtjuk végre. A (IV) általános képletű 7-alkoxi-izoflavonok ismert vegyületek (162.367 sz. magyar szabadalmi leírás). A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket takarmányok, valamint takarmányadalékok előállításánál alkalmazhatjuk. E takarmányokat, illetőleg takarmányadalékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a takarmányba bekeverjük vagy az állatok számára nem-toxikus hordozóanyagokkal összekeverjük. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners, szilárd vagy folyékony hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. 5 A (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó készítmények kívánt esetben további biológiailag aktív anyagokat is tartalmazhatnak (pl. vitaminok, aminosavak, kolinklorid stb.). A készítmények továbbá ásványi sókat, nyomelemeket és más további biológiai-10 lag fontos anyagokat is magukban foglalhatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható takarmányadalékokat előnyösen premixek alakjában alkalmazhatjuk, melyekben más biológiailag aktív komponensekkel vannak összekeverve. A takarmányadalékokhoz továbbá 15 hígítószereket, oldószereket, síkosító anyagokat, hordozóanyagokat és a formulázáshoz szükséges egyéb ismert komponenseket adhatunk. A takarmányadalékokat porkeverék, szemcse, oldat, emulzió vagy szuszpenzió alakjában keverhetjük a takarmányhoz vagy itatóelegy 20 formájában az állatok ivóvizéhez adhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket vagy sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel szilárd (pl. tabletta, drazsé, porkeverék) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpen-25 zió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítményt előnyösen orálisan adagolhatjuk. A gyógyászati készítményekhez az (I) általános képletű hatóanyagon kívül kívánt esetben további biológiailag aktív anyagokat (pl. vitaminokat) alkalmazhatunk. Hordozóanyag-30 ként talkumot, keményítőt, magnéziumsztearátot vagy más szokásos hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A tabletták hatóanyagtartalma előnyösen 100—220 mg. A napi hatóanyagdózis a beteg állapotától függ és az eset körülményeinek figyelembe vételével az orvos előírásai 35 alapján állapítható meg. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyógyászatban oszteopátiák (valamennyi szív- és tüdőbetegség, melynél a tünetek középpontjában hypoxia és hyperkapnia áll, pl. cor pulmonale, angina pectoris, emphy-40 séma, tüdőfibriozis, továbbá a perifériás vérellátás) zavarainak kezelésére alkalmazhatjuk. E vegyületek kedvező hatásukat részben az oxidatív foszforilezési és energiatároló eljárásoknál „oxygen spearing" révén fejtik ki, részben az energiafelhasználó iontranszloká-45 ciós folyamatokban (kalciumháztartás, kalciumhasznosítás) a szubcelluláris mythochondriális szintre hatnak. Az (I) általános képletű 8-aminometil-származékok a mytochondriális citokrom C enzimaktivitását jelentős 50 mértékben fokozzák. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 8-aminometiI-izoflavon-származékok előnye a megfelelő ismert, a 8-helyzetben helyettesítetlen 7-alkoxi-izoflavonokhoz (162.377 sz. magyar szabadalmi leírás) viszo-55 nyitva a jobb vízoldhatóság. Az (I) általános képletű vegyületek hatását az alábbiakban részletesen ismertetjük: Farmakológiai és klinikai vizsgálatok 60 A 7-izopropoxi-8-morfolinometil-izoflavon-nikotinát patkányokon 5 héten keresztül 10 mg/testsúly kg/nap orális adagolásban szignifikáns nitrogén-retenciót mutatott. Patkány úszó teszten 5 mg/testsúly kg dozírozásban hím állatokon az úszó teljesítmény (orális adagolás) 65 45 napos kísérletben szignifikánsan növekedett. I 2