168752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 9,10-dihidro-9,10- etano-antracén új aminszármazékai előállítására

3 168752 4 nak epiklórhidrinnel végzett reakciójával állíthatók elő, mint azt az 1. példában ismertetjük. Az új vegyületek gyógyszerekként, például gyógyszerészeti készítményekként, kerülnek alkalmazásra, ame-5 lyek ezeket a vegyületeket vagy ezek sóit valamely az enterális, például orális vagy parenterális használatra alkalmas, a gyógyszerek készítésénél használatos szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. Ilyen készítmények előállításánál 10 olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin vagy más ismert gyógyszerhordozók. 15 A gyógyszerészeti készítmények például mint tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, kenőcsök, krémek vagy folyékony alakban mint oldatok (például elixírek vagy szirupok), szuszpenziók vagy emulziók fordulnak elő. Ezek a készítmények adott esetben sterilizálva lehetnek 20 és/vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisos nyomás változtatására sókat és pufferokat tartalmazhatnak. Ezek a készítmények még más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Olyan készítmények, 25 amelyek az állatgyógyászatban is alkalmazhatók, szokásos módszerekkel készíthetők. A napi adag körülbelül 75 kg testsúllyal rendelkező melegvérűnél körülbelül 20 mg és 120 mg között mozog p.o. adagolás esetén. 30 A következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy azokat korlátoznák, A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban vannak megadva. tozó savaddíciós só formájában kapjuk. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók kaphatók, előállíthatók azonban a hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátok is. Az új vegyületek savaddíciós sói önmagában ismert módon szabad vegyületekké alakíthatók például bázisos szerekkel, így alkáliákkal, vagy ioncserélőkkel. Másrészt a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat alkothatnak. Savaddíciós sók előállítására különösen olyan savak alkalmazhatók, amelyek gyógyászatilag alkalmas sókként használhatók. Ilyen savakként példaképpen a következők említhetők meg: hidrogénhalogenidek, kénsav, foszforsavak, salétromsav, fumársav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav vagy a piroszőlősav, benzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav vagy embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, ciklohexilaminszulfonsav vagy a szulfanilsav. Az új vegyületeknek ezek vagy más sói, így például a pikrátok, a kapott szabad bázisok tisztítására is szolgálhatnak, azáltal, hogy a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elkülönítjük és a sókból a bázisokat újból felszabadítjuk. A szabad formában és sóalakban levő új vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületeken értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat is érteni kell. A találmány kiterjed azokra az eljárásváltozatokra is, amelyeknél a III általános képletű amin-reakciókomponens adott esetben sója alakjában van jelen. Az új vegyületek a kiindulóanyagok és a munkamódszer megválasztásától függően optikai antipódokként vagy racemátokként, vagy, amennyiben ezek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, izomerelegyekként (racemátelegyekként) is előfordulhatnak. A kapott izomerelegyek (racemátelegyek) az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemáttá választhatók szét, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével. A kapott racemátok ismert módon, például valamely optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy valamely, a racém vegyülettel sót alkotó optikailag aktív savval történő reakcióval és az ily módon kapott sók szétválasztásával, például különböző oldhatóságuk alapján, a diasztereomerekké bonthatók, amelyekből az antipódok alkalmas szerekkel történő kezelés útján felszabadíthatók. Különösen használatos optikailag aktív savak például a D- és L-alakú borkősav, a di-o-toluilborkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav vagy a kínasav. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat különítjük el. A találmány szerinti reakciók végrehajtásához célszerűen olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyek a legelőnyösebb végtermékekhez vezetnek. A kiindulóanyagok ismertek vagy, abban az esetben, ha új vegyületek, önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. A II általános képletű kiindulóanyagok a 9,10-dihidro-9,10-etano-antracén 1- vagy 2-hidroxi-származéká-1. példa 10,46 g l-[2,3-epoxi-propoxi]-9,10-dihidro-9,10-etanoantracént és 12 ml izopropilamint 220 ml abszolút alkoholban oldunk és az oldatot 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 75 ml metilciklohexánból átkristályosítjuk. Az így kapott bázis 102—103 C°-on olvad. A hidroklorid előállításához 7,95 g ilyen bázist 100 ml izopropanolban oldunk és az oldathoz 20 ml 2,2 n alkoholos sósavat adunk. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, izopropanollal mossuk és 70—80 C°-on és 12 torr nyomáson szárítjuk. Az így kapott tiszta l-[2-hidrexi-3-izopropilamino-propoxi]-9,10-dihidro-9,10-etano-antracén-hidroklorid 236—237 C°-on olvad. Kitermelés: 8,69, 61%. A kiindulóanyagként alkalmazott l-[2,3-epoxi-propoxi]-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént a következőmódon állítjuk elő: 20,0 g l-hidroxi-9,10-dihidro-9,10-etano-antracént, 25 ml epiklórhidrint és 20 g hamuzsírt 150 ml acetonban 50 óra hosszat forralunk. A reakcióelegy lehűlése után a szervetlen sókat leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot 200 ml metilénkloridban oldjuk és először háromszor 50—50 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal és ezt követően még egyszer 50 ml vízzel kirázzuk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot először 90 ml 95%-os alkoholból és utána még egyszer 160 ml 95%-os alkoholból átkristályosítjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2