168749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-3,4-dihidro-kinazolinok ipari előállítására
3 168749 4 a gyűrűzárást. Ezen eljárás hátránya a magas hőmérséklet biztosításához szükséges jelentős energia szükséglet és a reakcióhoz használt foszforral, halogénnel szennyezetté vált oldószerek (toluol, xilol) regenerálásának költségei. A 150 883 sz. magyar szabadalom szerint N-acetil-antranilsavból indultunk ki és a megfelelő izocianáttal reagáltattuk. Ez az eljárás igen általánosan alkalmazható, azonban ipari méretekben az izocianátok alkalmazása sok szempontból, elsősorban biztonságtechnikai okokból, nem mindig kívánatos. Jelen találmányunk alapja az a felismerés, hogy megfelelő feltételek mellett az amidin-származékok kinazolinon-származékokká alakíthatók. Ez a nagyüzemi megvalósításnál jelentős előnyt jelent, mert flexibilisen biztosítja mindkét termék előállítását és a berendezések kapacitásának jobb kihasználását. Jelen találmányunk tárgya eljárás I általános képletű dihidrokinazolinon származékok előállítására oly módon, hogy egy III általános képletű antranilsav-származékot valamely savanhidrid feleslegével, majd egy IV általános képletű primer aminnal reagáltatunk alkohol jelenlétében, majd az ily módon kapott II általános képletű amidineket 50 C° alatti hőmérsékleten savval vagy lúggal kezeljük és az I általános képletű kinazolinonokat a reakcióelegyből izoláljuk, ahol valamennyi általános képletben R1 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkil-csoport vagy fenil-csoport, mely kívánt esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált lehet, R3 jelentése hidrogénatom vagy nitro-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport. A szabadalmi leírásban szereplő valamennyi általános képletben R1 , R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fent megadott, ezért a jelentéseket a továbbiakban nem ismételjük. A találmányunk szerinti új eljárás ipari megvalósításakor eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyben keletkező II általános képletű amidineket a reakcióelegyből izoláljuk. Ez az eljárás különösen akkor előnyös, ha az első reakciólépést elkülönítve végezzük el és a nyers amidineket esetleg készletben tartva, az igényeknek megfelelően döntjük el, hogy átkristályosítással ezen amidineket tartalmazó gyógyszerekké alakítjuk-e őket vagy pedig további egyszerű átalakítással, találmányunk értelmében az I általános képletű kinazolinonokká alakítjuk. Eljárásunk ezen változatánál az amidineket híg vizes lúgban feloldjuk és előnyösen szobahőmérsékleten kinazolinon-származékokká gyűrűzárunk. A kinazolinon-származékok lúgban oldhatatlanok és így egyszerű szűréssel igen jó kitermeléssel izolálhatok. Eljárásunk ezen változatának további foganatosítási módja szerint az izolált amidint szerves savakban, vagy szerves savakat vagy lúgot tartalmazó oldószerekben oldjuk fel és előnyösen szobahőmérsékleten végezzük el a gyűrűzárást. A termék a szerves sav vagy lúg neutralizálása után általában kiválik és szűréssel izolálható. Az ily módon kapott termék kristályosítással vagy savas átcsapással tisztítható tovább szükség esetén. Ezt az eljárásváltozatot akkor érdemes alkalmaznunk, ha az oldószer regenerálás nagy mértékben egyszerűen megoldott, vagy ha a savas oldószert más reakcióhoz könnyen fel tudjuk használni. Eljárásunk egy igen előnyös üzemi változata szerint az amidin-származékot a reakcióelegyből nem izoláljuk. Ezt az eljárásváltozatot akkor célszerű alkalmaznunk, amikor az intermedier tárolását nem tartjuk szükségesnek, illetve teljes kapacitással a kinazolinon származék előállítása folyik. Találmányunk alapja az a felismerés, amelyet fent már említettünk és amely szerint az amidinek alacsony hőmérsékleten könnyen alakíthatók dihidro-kinazolinonokká. További alapja az a felismerés, hogy a reakciókörülmények kézbentartásával feleslegessé válik az amidinek előállításához eddig ismertetett benzoxazinon izolálása is, amely pedig a korábbi eljárásoknál a konkrétan megvalósított módszerek mindegyikének kiindulási anyagát képezte (155 657 sz. magyar szabadalmi leírás példái). A reakciót előnyösen alkoholok jelenlétében végezzük el, mint pl. metanol, etanol stb. Szerves savanhidridként előnyösen alkalmazhatunk alifás karbonsavanhidridet pl. ecetsavanhidridet. Utolsó el járás változatunknál a reakcióelegy feldolgozása egyszerű: miután a reakcióelegyhez ammóniumhidroxidot adtunk, a végtermék kristályosan kiválik. További tisztítást általában nem igényel. A módszer alkalmazásával sem az amidin előállítására szolgáló benzoxazinon-származékot, sem az amidint nem kell izolálni; az első izolált termék a végtermék. Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. Példák: 1. 0,5 g N1 -fenil-N 2 -o-karboxi-fenil-acetamidint feloldunk 3 ml ecetsavban. Az így kapott homogén oldatot 3 órán át állni hagyjuk, majd 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A termék 0,4 g 2--metil-3-fenil-4-oxo-3,4-dihidro-kinazolin. Op.: 146-147 C°. 2. 0,5 g N1 -fenil-N 2 -o-karboxi-fenil-acetamidint felszuszpendálunk 3 ml vízben, majd 1 ml 10%-os vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá, melynek hatására az anyag feloldódik. Rövidesen csapadék-kiválás indul meg. 6 órai állás után a kivált csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A termék 0,41 g 2-metil-3-fenil-4--oxo-3,4-dihidro-kinazolin. Op.: 146-148 C°. 3. 0,5 g N1 -4-bróm-2-metil-fenil-N 2 -o-karboxi-fenil-acetamidinből az 1. példában megadott módszer szerint eljárva 0,4 g 2-metil-3-(4-klór-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidrokinazolint kapunk. Op.: 118-121 C°. 4. 0,5 g N1 -fenil-N 2 -(2-karboxi-5-nitro-fenil)-acetamidinből az 1. példában megadott módszer szerint 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
