168745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(p-klórbenzoil)2-metil- 5 metoxi-indol-3-il-ecetsav- triklóretilészter előállítására
3 168745 4 a gyógyászatban a hatóanyagot és nem-toxikus, inert, gyógyászatilag alkalmas szerves- vagy szervetlen hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd, pl. tabletta, filmbevonatú tabletta, drazsé, enteroszolvens drazsé, pirula, kapszula, vagy folyékony, pl. szuszpenzió, oldat vagy emulzió alakjában készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, zselatint, vizet, polialkilén glikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben más segédanyagokat, pl. nedvesítő- vagy emulgáló vagy szuszpendálószereket, az ozmózisnyomás változását elősegítő sókat és puffereket, szétesést elősegítő anyagokat és/vagy további gyógyászatilag is hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. A vegyület igen nagy előnye, hogy toxicitása igen csekély, gyakorlatilag atoxikus. Találmányunk illusztrálására az alábbi példákat adjuk meg. 1. példa 36 g l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavat 400 ml metilénkloridban szuszpendálunk, 8 ml piridint és 14 ml triklóretanolt adunk az elegyhez. 21 g diciklohexilkarbodiimidet 100 ml metilénkloridban feloldunk és az elegyhez adjuk. Az elegyet két órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a kivált diciklohexilkarbamidot szűrjük. A diklórmetanos oldatot 2 n sósavval és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd nátriumklorid-oldattal kirázzuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5--metoxi-indol-3-iI-ecetsav-trikIóretilésztert 300 ml metanolból átkristályosítjuk. Op.: 95—97 C°. Kitermelés: 80%. Analízis: molekulasúly: 489,19 (C21 H 17 0 4 NC1 4 ) talált számított c = 52,01%; 51,58%; H = 3,83%; 3,51%; N = 2,80%; 2,86%; Cl = 29,50%; 29,98%. IR spektrum: 1.750 (észter —C =0) 1.670 (amid )C=0) 10 15 20 1.140 I észter -)C—O—C( Rf: 0,85 (benzol-etilacetát 2:1) 30 35 40 45 50 génkarbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 180 ml metanolból átkristályosítjuk. A termék l-(p-klórbenzoil)-2-metiI-5-metoxi-indol-3-iI-ecetsav-triklóretilészter. Op.: 95—97 C°. Kitermelés: 70%. 3. példa 1,66 g l-(p-metoxifenil)-2-formiI-hidrazint 34 ml vízmentes piridinben feloldunk, majd az oldathoz — 5 C°on, 1,75 g p-klór-benzoilkloridot adunk. A reakcióelegyet — 5 C°-on 1 órán át kevertetjük, majd egy éjszakára hűtőszekrénybe tesszük. A piridint csökkentett nyomáson (1—5 Hgmm) ledesztilláljuk. A maradékhoz melegítés közben 1,43 g Ievulinsav-triklóretilésztert adunk. Az elegybe 80 C°-on száraz sósavgázt vezetünk be. 3 óra múlva a reakcióelegyet jégre öntjük. A kivált l-(p-klórbenzoiI)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav-triklóretilésztert a fentiek szerint tisztítjuk. Op.: 95—97 C°. Kitermelés: 70%. 25 4. példa 2,58 g p-metoxi-fenilhidrazin-szulfonsav-nátriumsót 15 ml vízmentes piridinben felveszünk, majd az elegyhez —10 C°-on 1,54 g p-klór-benzoilkloridot adunk. Egy órás kevertetés után a piridint 1—2 Hgmm-en ledesztilláljuk. A maradékot 80 C°-on 17 ml levulinsav-triklóretilészterrel melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet jégre öntjük. A kivált terméket szűréssel izoláljuk, majd 30 ml metanolból átkristályosítjuk. A kapott l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav-triklóretilészter olvadáspontja 95—97 C°. Kitermelés: 80%. 5. példa 9,1 g acetaldehid-N1 -(p-klórbenzoil)-N 1 -(p-metoxifeniI)-hidrazont hozzáadunk 4,3 g levulinsav-triklóretilészterhez. Az elegybe jéggel történő hűtés közben 1,46 g száraz hidrogénkloridgázt vezetünk. Az elegy hőmérsékletét azután lassan emeljük 76 C°-ig, majd 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Egy éjjelen át szobahőfokon állni hagyjuk, majd jégre öntjük. A kapott l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav-triklóretilésztert a fenti példában leírt módon tisztítjuk. Op.: 95—97 C°. Kitermelés: 80%. 2. példa 55 15 g (10 ml, 0,075 mól) klórhangyasav-triklóretilésztert 100 ml metilénkloridban oldunk és — 10 C°-on 18 g (0,05 mól) l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav és 4 ml piridin 100 ml metilénkloridban készült 60 oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig —10 C°-on keverjük, majd 4 ml piridin és 10 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérsékletet 20—25 C°ra emeljük és az elegyet további egy órán át keverjük. Ezután az oldatot 2 n kénsavval, telített nátriumhidro- 65 6. példa 6,2 g N1 -(p-metoxifenil)-N 1 -(p-klórbenzoil)-fenilhidrazint feloldunk 25 ml triklóretanolban, majd 5 g Ievulinsav-triklóretilésztert és 1 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 C°-ra melegítjük és 8 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután egy éjszakára állni hagyjuk. A triklóretanolt vákuumban lepároljuk, a párlási maradékot vízzel mossuk, metanolból átkristályosítjuk. Termék: N-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsav-triklóretilészter. Op.: 95—97 C°. Kitermelés: 70%. 2
