168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására
19 168742 20 -propionsav-etilészterrel, illetve a-(4-amino-fenil)-propionsav-etilészterrel reagáltatjuk,oc-[3-klór-4-(l ,2,5,6-tetrahidro-l-piridil)-fenil]-propionsav-etilésztert, kitermelés 77% illetve a-[4-(l,2,5,6-tetrahidro-l-piridií)-fenil]-propionsav-etilésztert, kitermelés: 52% kapunk. Az 1. és 3. példában bemutatott eljárás szerint hidrolizálva, azaz 25%-os vizes nátriumhidroxidoldatos kezelést alkalmazva, ezek az észterek ac-[3-klór-4-(l,2,5,6-tetrahidro-l-piridil)-fenil]-propionsavat, illetve oc-[4-(l,2,5,6-tetrahidro-1 -piridil)-fenil]-propionsavat eredményeznek, 81%, illetve 85% kitermelésnél. 8. példa 5,5 g 4-(3-pirrolin-l-il)-fenil-ecetsav-etilészter 100 ml dimetilformamidos és 100 ml toluolos elegyét keverés közben részletenként 1,25 g 54%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenzióhoz adjuk; majd még 2 1/2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután 20 perc alatt 6,8 g metiljodid 25 ml toluolos oldatát csepegtetjük hozzá, a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az x-[4-(3-pirrolin-1 -il)-fenil]-propionsav-etilésztert tartalmazó maradékot 75 ml 10%-os vizes káliumhidroxidoldatban felvesszük és a keveréket két órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, sósavval a pH-t 5-re állítjuk majd dietiléterrel extrahálunk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, a koncentrátumot petroléterrel hígítjuk és a képződő csapadékot szűrjük. így oc-[4-(3--pirroIin-l-il)-fenil]-propionsavat kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 197—199°-on olvad. Kitermelés: 62%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10,8 g (4-amino-fenil-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 32,4 g l,4-dibróm-2-butén és 84 g nátriumhidrogénkarbonát 500 ml dimetilformamidos keverékét keverés közben visszacsepegő hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd forrón szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva [4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel. 9. példa 4,37 g «-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-feniI]-propionsav 30 ml vizes szuszpenziójához a teljes oldódásig 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot csepegtetünk, a pH kb. 12,5. Az oldatot 0,8 Hgmm nyomáson bepároljuk, a maradékot izopropanolban felvesszük, a keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A hűtés és beoltás következtében kivált csapadékot szűrjük és 16 órán át 90°/0,8 Hgmmen szárítjuk; így az a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav nátriumsóját kapjuk, op.: 207—210°. Kitermelés: 100%. 10. példa A [4-(4-oxo-piperidino)-fenil]-ecetsav-etilészter 4-toliI-szulfonilhidrazonja lítiumsójának 3 g-ját teljes szárazság eléréséig először 30—40°/0,3 Hgmm-en, majd 80°— 13570,3 Hgmm-en lassan melegítjük. A maradékot minimális mennyiségű etanolban oldjuk, az oldatot egy kis szilikagél kolonnára visszük fel és benzollal eluáljuk. Az első eluátumot bepárolva a XIV képletű [4-(l,2,5,6--tetrahidro-l-piridil)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapjuk, amely infravörös-abszorpciós spektrumában 5,86 [Jt-nál 5 és 6,08 [x-nál jellemző sávot mutat. Kitermelés: 15%. Hidrolízissel, mint ahogy azt az 1. példában például leírtuk, a [4-(l,2,5,6-tetrahidro-l-piridil)-fenil]-ecetsav-etilészterből [4-(l,2,5,6-tetrahidro-l-piridil)]-ecetsavat kapunk. 10 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 89,6 g (4-amino-fenii)-ecetsav-etilészter, 400 g akrilsav-etilészter és 100 ml ecetsav keverékét 19 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csök-15 kentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 500 ml jeges vízre öntjük; a keverék pH-ját vizes nátriumhidroxidoldattal bázikusra állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot desztilláljuk; a 211— 20 213o /0,6 Hgmm forráspontú frakció a [4-(N,N-bisz-karbetoxietil-amino)-fenil]-ecetsav-etilészter. 38 g [4-(N,N-bisz-karbetoxietil-amino)-fenil]-ecetsav-etilészter 100 ml etanolos oldatát csepegtetjük egy 3,4 g nátriumból és 100 ml etanolból készült oldathoz; a keve-25 réket 7 órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, a keveréket dietiléterrel extraháljuk és a szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk ; így [4-(3-karbetoxi-4-oxo-piperidino)-fenil]-ecet-30 sav-etilésztert kapunk. 30,5 g [4-(3-karbetoxi-4-oxo-piperidino)-feniI]-ecetsav-etilésztert és 300 ml 50%-os vizes nátriumhidroxidoldat keverékét 12 órán át vízfürdőn melegítjük, azután hűtjük, majd tömény sósavval megsavanyítjuk. A reakció-35 elegyet 6 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk; a maradékot sósavas etanolban felvesszük, a keveréket ismét bepároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk. A vizes keverék pH-ját vizes nátriumhidroxid oldattal bázikusra állítjuk, majd dietiléterrel extrahál-40 juk; a szerves extraktumot szárítva és bepárolva [4-(4--oxo-piperidino)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapunk. 5,2 g [4-(4-oxo-piperidino)-fenil]-ecetsav-etilészter, 2,1 g toluolszulfonilhidrazid, 3 ml jégecet és 50 ml etanol elegyét 30 percen át visszacsepegő hűtő alkalmazásával 45 forraljuk, majd hűtjük. A képződő csapadékot szűrjük és minimális mennyiségű tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot nitrogénatmoszférában 13 ml 1,6 n hexános n-butillítiumoldathoz csepegtetjük 0—5° közötti hőmérsékleten. 30 perc múlva a keveréket 35° hőmérsékle-50 ten bepároljuk, így a [4-(4-oxo-piperidino)-fenil]-ecetsav-etilészter 4-tolilszulfonilhidrazonjának lítiumsóját kapjuk, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 11. példa 55 Egyenként 0,025 g aktív anyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: Összetétel (10 000 tablettára): a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav 250 g 60 Laktóz 1956 g Kukoricakeményítő 90 g Polietilénglikol 6000 90 g Talkumpor 90 g Magnéziumsztearát 24 g 65 Desztillált víz , tetszés szerint. 10
