168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására

15 168742 16 170 g (4-acetilamino-fenil)-ecetsav-etiIészter 25 ml éteres oldatát adjuk keverés közben 20,38 g nátrium, 200 ml vízmentes ammónia és néhány vas-III-nitrát-nonahidrát kristály keverékéhez. Ezután 120,28 g metiljodid és 50 ml éter elegyét csepegtetjük hozzá 20 perc alatt, majd egy órán át keverjük. Az elegyet 50 g ammóniumkloriddal kezeljük, bepároljuk, majd a maradékot éterben és híg vizes nátriumhidroxid-oldatban vesszük fel. A bázikus oldatot éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat bepároljuk. így «-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk, op.: 84— 86°. A kb. 90%-os tisztaságú anyagot rövidutas desztilláló készülékben desztilláljuk, és a 170—183°/0,15 Hgmm forráspontú frakciót fogjuk fel. 72 g a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilészter 200 ml ecetsavas oldatán keresztül 15—20° közötti hőmérsékleten keverés közben klórgázt buborékoltatunk át. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatográfiával követjük, 4: 1 éter-hexán elegyet alkalmazva mozgó fázisként, amelyben a termék 0,8, a kiindulási anyag pedig 0,51 Rf-értékkel rendelkezik. A klórozás befejezése után az elegyet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A 155—160°/10,7 Hgmm forráspontú frakció a-(4--acetilamino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter. 60 g a-(4-acetiIamino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter 200 ml etanolos oldatát klórgázzal telítjük és egy órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk és a maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk, 95 : 5 ciklohexán-ecetsavetilészter eleggyel eluálva. így a-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk, amely 168—170°-on olvad. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárás során kapott dl-<x-[3--kIór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav 25,1 g-ját 450 ml éterben oldjuk, majd keverés közben 17,1 g d-a-(l-naftil)-etilamint adunk hozzá; az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etanol-éter elegyből hétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 11%. Az így nyert só 5 g-ját (op.: 133—135°) minimális mennyiségű 5%-os vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk, éterrel mossuk, a pH-értéket sósavval 5,5-re állítjuk be, majd éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így d-a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat kapunk; [a]" =+34,8° (c = 1,0 etanolban). Kitermelés: 83%. 3. példa 11,3 g tiszta cisz-l,4-diklór-2-butén, 15,7 g oe-(4--amino-fenil)-propionsav-etilészter, 100 ml dimetilformamid és 10,6 g nátriumkarbonát elegyét 5 órán át viszszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk keverés közben, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a VIII képletű a-[4-(3-pirrolin-l-il)-fenilj-propionsav-etilésztert tartalmazó maradékot 260 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldatban oldjuk és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után vízzel hígítjuk, éterrel mossuk és a pH-értéket sósavval kb. 5-re állítjuk be. A keveréket éterrel extraháljuk; a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 5 a IX képletű oc-[4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat kapjuk, amely 197—199°-on olvad. Kitermelés: 55%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 52 g (4-nitro-fenil)-ecetsav-etilészter 350 ml 1: 1 ará-10 nyú dimetilformamid-toluolos oldatához keverés és hűtés közben 9,5 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenziót adunk részletenként. 1—1/2 órán át szobahőmérsékleten történő keverés után 26 g metiljodidot csepegtetünk hozzá, majd a keveréket ugyanezen a hő-15 mérsékleten keverjük 6 órán át. Az elegyet óvatosan vízhez adjuk; dietiléterrel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldatot néhány kiindulási anyagkristállyal beoltjuk és hidegen állni hagyjuk. 20 A kapott csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így oc-(4-nitro-fenil)-propionsav-etilésztert kapunk. 50 g oc-(4-nitro-fenil)-propionsav-etiIészter 200 ml 95%-os vizes etanolos keverékét 0,4 g palládiumszén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűntéig 25 hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így oc-(4-aminofenil)-propionsav-etilésztert kapunk, amelynek hidrokloridja 137—140°-on olvad. 30 4. példa 24 g a-(4-amino-3-klór-fenil)-vajsav-etilészter, 21 g nátriumkarbonát és 25 g cisz-l,4-diklór-2-butén 250 ml dimetilformamidos keverékét 12 órán át visszacsepegő 35 hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után dietiléterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A X képletű «-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-iI)-fenil]-vajsav-etilésztert tartalmazó maradék 11 g-ját 100 ml etanol és 20 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldat elegyében oldjuk; a keveré-40 ket 6 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot dietiléterrel mossuk, pH-t sósavval 5,5 értékre állítjuk be, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, 45 majd a maradékot hexánból átkristályosítjuk. így a XI képletű oo-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-ii)-fenii]-vajsavat kapjuk, amely 103—105°-on olvad. Kitermelés: 59%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 104 g (4-nitro-fenil)-ecetsav-etilészter 350 ml dimetilformamidos és 350 ml toluolos keverékéhez 10° hőmérsékleten keverés közben 45 perc alatt 19 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenziót adunk. 1 1/2 óra után keverés közben egy óra alatt 78 g etiljodidot adunk 55 a reakcióelegyhez, majd további 1 1/2 óra múlva kevés vizet csepegtetünk hozzá. A keveréket ezután 10%-os sósavval megsavanyítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk; így a-(4-nitro-fenil)-vajsav-etilésztert kapunk. 60 115 g «-(4-nitro-fenil)-vajsav-etilészter 400 ml 95%-os etanolos oldatát 1,5 g palládiumszén katalizátor jelenlétében kb. 3 atmoszféra kezdeti nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnte után a keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk 65 és a maradékot 2 n sósavban oldjuk. Ezt dietiléterrel 8