168740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-morfolino-piperazinium-sók előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEI RAS 168740 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1973. I. 30. (CA—342) Svájci elsőbbsége: 1972. II. 1. (1420/72) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. X. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 D 498/10 Feltalálók : Dr. KAJFEZ Franjo, vegyész, Chiasso, SUNJIC Vesna, vegyész, Chiasso, Dr. SUNJIC Vitomir, vegyész, Chiasso, Svájc Tulajdonos: CRC Compagnia di Ricerca Chimica S.A., Chiasso, Svájc Eljárás spiro-morfolino-piperazinium-sók előállítására i A talámány tárgya eljárás I általános képletű spiro-morfolinp-piperaziniumsók előállítására, mely képlet-SO, vagy ben X~ jelentése halogénatom, S03 H" valamely más anion. Az 1 174 819 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a 5 IV képletű szabad bázis előállítását ismerteti. Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol A jelentése hidrogénatom, valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése halogénatom. 10 Az I általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy a IV képletű vegyületet valamely halogénezőszerrel hidroxilcsoportján halogénezünk, előnyösen tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal. A halogénezés során először olyan II általános kép- 15 létű vegyületeket kapunk, melyekben A jelentése — CH2CH 2 OCH 2 CH 2 Hal csoport, ahol Hal halogénatomot jelent, mégpedig hidrogénhalogenidjeként. A hidrogénhalogenidek semlegesítésével a megfelelő bázist kapjuk, melyet azután I általános képletű vegyületekké cik- 20 Iizálunk. A gyűrűzárás inert oldószerben, valamely vízmentes sav jelenlétében (leginkább sósavas etanolban vagy vízmentes hangyasav jelenlétében) megy végbe. Az I általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad 25 bázist (mely adott esetben olajos alakú) egyszerűen egy inert oldószerben oldjuk, melyet előzőleg a kívánt sót ha képző savval telítettünk, például sósavgáz, hidrogénbromid bevezetésével, vagy egyenértéknyi mennyiségű szabad, szerves sav hozzáadásával. 30 Előállíthatók a sók ezenkívül az X~ anionnak valamely másik anionnal történő helyettesítésével is. Ezt a cserebomlási reakciót inert oldószerben vagy vízben, egy sav vagy valamely más anion jelenlétében végezhetjük. így például egy olyan vegyületet, melyben X - jódatomot jelent, előállíthatunk egy X- helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó I általános képletű vegyületből, azokat káliumjodiddal kezelve inert oldószerben. Az I általános képletű vegyületek és sóik új, eddig még le nem írt vegyületek, amelyek jó citosztatikus, rákképződést gátló és nyugtató hatást mutatnak. Toxicitásuk az eddig ismert citosztatikus és rákképződést gátló gyógyszerekkel összehasonlítva nagyon csekély. Az 1 174 819 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti szabad bázis nem rendelkezik citosztatikus hatással. Ugyanakkor az ismert citosztatikus szerek, például a Mustin hidroklorid (N,N-di-kIór-etilamin), a Chlorambucil (N,N-di-2-klórmetil-p-aminofeniI-vajsav) vagy az Eponate [l,l1-di(2,3-epoxipropil)-4,4 1 -bipiperidin) lényegesen toxikusabbak, mint a találmány szerinti vegyületek, mivel LD50 -értékük sorrendben 1,1 mg/kg iv., 18,5 mh/kg ip. illetve 78 mg/kg iv. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek toxicitása: X=C1 X=Br X=J X = -S0 3-PhpCH 3 LD50 = 315,5 mg/kg LD50 = 308,5 mg/kg LD50 = 276,7 mg/kg LD50 = 530,5 mg/kg 168740 1
