168739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biguanidok új cikloalkil-származékai előállítására

168739 3 4 zil- vagy rövidszénláncú alkilcsoport — illetve e származék valamilyen sójával reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savval gyógyászatilag elfogadható addíciós sójává alakítjuk. Az R helyettesítő rövidszénláncú alkilcsoportjai 1—4 szénatomot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást előnyösen melegítés közben és előnyösen inert oldószerben végezzük. Ha például aminsót és dicián-diamidot reagáltatunk, a reakciót inert oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy 1,2-diklór-benzolban a mindenkori forrásponton vagy vizes sósavoldatban vagy alkoholokban, például metil-alkoholban, etil-alkoholban, izopropil-alkoholban vagy butil-alkoholban, visszafolyató hűtő alkalmazásával hajtjuk végre. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakciópartnereket keverve és olvadékban 120 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Ha valamely amint az N-amidino-pirazol-1-il-karboxamidin valamilyen sójával reagáltatunk, oldószerként előnyösen kloroformot, kloroform-etil-alkohol elegyet, etil-alkoholt vagy etil-alkohol-víz elegyet alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 20 °C és 80 °C között van. Ha az amint valamely amidino-karbamid-származék sójával reagáltatunk, oldószerként előnyösen toluolt vagy xilolt és 100 °C és 160 °C közötti reakcióhőmérsékletet alkalmazunk, a reakciót azonban vizes közegben is lefolytathatjuk. Az S-metil-vegyület esetében a reakció befejeződését a metil-merkaptán-fejlődés abbamaradása jelzi. Az amin és a biguanid reakcióját 10—15%-os vizes sósavoldatban, a visszafolyás hőmérsékletén folytatjuk le. Az említett eljárásváltozatokban a kiindulási vegyületek sóiként általában szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen hidrogénhalogenidekkel, szénsavval, kénsavval, salétromsavval és metánszulfonsavval alkotott sókat alkalmazunk. E sókat adott esetben bázisok jelenlétében reagáltatjuk. Bázisokként e célra tercier aminokat, így például trimetil-amint, trietil-amint, piridint, kinolint stb. használunk, alkalmazhatunk azonban alkálifém-alkoxidokat is, így például előnyösen nátrium-metilátot. A találmány szerinti eljárás azon fenti reakcióit, amelyekben a reakciópartnerek egyike kénatomot tartalmaz, mint például a tiokarbamid-, ditiobiuret-származékok stb., adott esetben nehézfémeken illetve nehézfém-oxidok jelenlétében hajtjuk végre. Nehézfém-oxidokként előnyösen a higany-oxidot és az ólom-oxidot, nehézfémként a Raney-nikkelt alkalmazzuk. Az új vegyületeket szokványos módon ásványi savakkal alkotott mono- vagy disó alakjában különítjük el. A szabad bázisok a sókból erős bázissal felszabadíthatók és savval más sókká alakíthatók át. A gyógyászatilag alkalmas sókat szokványos módon úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázisokat nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, így például sósavval, kénsavval, foszforsavval, hidrogén-bromiddal, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, oxálsavval, almasavval, szalicilsavval, maionsavval vagy borostyánkősavval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztéseként az I általános képletű új vegyületeket hatóanyag(ok)ként tartalmazó vércukorcsökkentő gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. E készítmények valamenynyi szokványos orális alkalmazási alakot felölthetik. Ennek megfelelően előállíthatunk tablettákat, drazsé-5 kat, kapszulákat, szuszpenziókat stb., előnyösen pedig a hatóanyag nyújtott felszabadulását biztosító készítményeket. Az ilyen készítmények előállítására a hatóanyagot szilárd vagy cseppfolyós vivőanyagokkal és a gyógyszerek előállításánál szó"kásosan alkalmazott 10 egyéb segédanyagokkal keverjük, majd a kívánt alakra hozzuk. Szilárd vivőanyagok lehetnek például a tejcukor, keményítő, talkum, kalcium-hidrogén-foszfát, alumínium-hidroxid, cellulózszármazékok, zselatin, viaszok, gyanták, magnézium-sztearát és duzzasztóanya-15 gok. Cseppfolyós vivőanyagokként olyan szerves folyadékokat alkalmazunk, amelyekben a hatóanyag nem oldódik. Ilyenek lehetnek például a poli(etilén-glikol) vagy a magasabb alkoholok. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mu-20 tatjuk be részletesebben. 1. példa 25 l-(ciklopentil-metil)-biguanid-hidroklorid előállítása 13,5 g ciklopentil-metil-amin-hidrokloridot és 8,4 g dicián-diamidot 60 ml xilolban 6 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Lehűlés után a xilolt dekantál-30 juk, a maradékot forró etil-alkoholban oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd forrón szűrjük és elkeverjük éterrel. A kivált csapadékot leszívatjuk és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A kitermelés 13,2 g (az elméleti 63%-a). Op. =223—225 °C. 35 Hasonló módon állítjuk még elő dicián-diamiddal végrehajtott reakcióval: a) ciklopent-2-en-l-il-metil-amin-hidrokloriddal az l-(ciklopent-2-en-l-il-metiI)-biguanid-hidroklöridot. Op. =214—215 °C (etilalkoholból). Hozam: az elmé-40 leti58%-a. b) cikIohex-3-en-l-il-metil-amin-hidrokloriddal az 1 -(ciklohex-3-en-1 -il-metil)-biguanid-hidrokloridot Op. = 180—182 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az elméleti 59%-a. 45 c) cikIohexa-l,4-dién-l-il-metil-amin-hidroklöriddal az 1 -(ciklohexa-1,4-dien-1 -il-métil)-biguanid-dihidrokloridot Op. = 203—207 °C (izopropil-alkohol-éter) elegyből. Hozam: az elméleti 38%-a. A monohidrokloridot etil-alkoholban oldjuk és 50 éteres sósavoldattal csapjuk ki a dihidrokloridot. 2. példa 55 1 -(ciklohexil-metil)-biguanid-hidroklorid előállítása 15 g ciklohexil-metil-amin-hidroklorid és 8,4 g dicián-diamid keverékét olajfürdőn lassan 160 °C-ra melegítjük. A reakció kezdetét a reakciópartnerek megolva-60 dása és a hőmérséklet emelkedése jelzi. Ezután a keveréket még egy órán át 160 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűlés után az ömledéklepélyt aktívszén felhasználásával izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A kitermelés: 12,85 g (az elméleti hozam 55%-a). 65 Op. = 170—172 °C. 2