168739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biguanidok új cikloalkil-származékai előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 168739 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG Nemzetközi osztályozás: Igl Bejelentés napja: 1975. V. 30. (BO—1558) Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1974. VI. 1. (P 24 26 683.9) C 07 C 129/16 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. X. 31. Feltalálók: dr. BÓSIES Elmar vegyész, HEPPENHEIM, dr. STACH Kurt vegyészmérnök, MANNHEIMWALDHOF, dr. HEERDT Ruth vegyész, MANNHEIMFREUDENHEIM, dr. WEBER Helmut vegyész, FRANKFURTSCHWANHEIM dr. SCHMIDT Felix Helmut biokémikus, MANNHEIM-SECKENHEIM Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Boehringer Mannheim GmbH, MANNHEIM-WALDHOF, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG Eljárás biguanidok új cikloalkíl-származékai előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás biguanidok új cikloalkil-származékai előállítására. Az 1-helyzetben helyettesített biguanidok csoportjából jelenleg három vegyületet használnak a cukorbetegség, a diabetes mellitus gyógykezelésére, nevezetesen 5 az 1,1-dimetiI-biguanidot (Metformin), az 1-butil-biguanidot (Buformin) és az 1-fenetil-biguanidot (Phenformin). [Römpp: Chemie-Lexikon, 7. kiadás (1974), 443., 2138. és 2615. oldal]. Ismeretes, hogy a biguanidok, különösen az 1-fenetil- 10 -biguanid, hajlamossá tevő betegség, így például veseelégtelenség vagy szívelégtelenség lefolyása során tejsavbőség kialakulását segítik elő. Ezért célul tűztük ki a szervezet által jobban tűrt és a cukorbetegség ellen hatásos új biguanidok előállítását. 15 A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű új biguanidok, ahol A egy telített 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, valamint ezek savakkal alkotott gyógyászatilag elfő- 20 gadható addíciós sóinak előállítására. A találmány tárgyához tartozik még az eljárás továbbfejlesztése, a fenti új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az A helyettesítő által képviselt kétszeresen telítetlen 25 cikloalkilcsoportok közül különösen a cikIohexa-1,4--dién-1-il-csoport jön szóba. A találmányunk szerinti vegyületek cukorszint-csökkentő hatását tengerimalacokon vizsgáltuk. Összehasonlító anyagként az ismert Metformint (1,1-dimetiI- 30 -biguanid-hidroklorid) alkalmaztuk. A kísérletek során meghatároztuk a vizsgált anyagoknak azt a legkisebb mennyiségét, „küszöb értékét", amely a vércukorszintet jelentősen csökkenti. A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. KüszöbA vizsgált vegyület adagolva mg/kg-ban l-(ciklopropil-metil)-biguanid-hidrokIorid 25 l-(ciklobutil-metil)-biguanid-hidroklorid 15 l-(ciklopentiI-metil)-biguanid-hidrokIorid 15—20 1 -(ciklopent-1 -en-1 -il-metil)-biguanid-hidroklorid 15 1 -(cikloheptil-metil)-biguanid-hidroklorid 20 Metformin (összehasonlító anyag) 100 Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint önmagában ismert eljárással állíthatjuk elő, oly módon, hogy valamely II általános képletű amint, amelyben A jelentése a fenti, illetve ennek egy sóját valamely III általános képletű biguanid-származékkal — amelyben az X jelentése amino-, merkapto- illetve pirazol-1-il-csoport vagy -OR illetve -SR csoport és az Y hidrogénatomot képvisel, emellett az X az Y-nal együtt vegyértékvonalat is jelenthet, míg az R ben-168739 1