168734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N(6)-diszubsztituált -adenozin származékok előállítására
3 168734 4 a) valamely II általános képletű purinribozidot, ahol Z valamely reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom és R4 jelentése a fenti — adott esetben a cukor-rész hidroxilcsoportjainak átmeneti megvédése mellett — egy III általános képletű aminnal, amelyben Kv R 2 és R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy b) valamely IV általános képletű N(6)-szubsztituált adenozinszármazékot, ahol Kv R 2 , és R 3 jelentése a fenti, egy V általános képletű savval, ahol R5 valamely 1—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport, vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatunk. A II általános képletű vegyületekben a reakcióképes Z csoport az előnyösen számításba jövő halogénatomon kívül — például reakcióképes merkaptocsoport (különösen metilmerkapto- és benzilmerkaptocsoport) vagy trimetilsziloxicsoport lehet. Az a) változat szerint a II általános képletű purinribozidot a III általános képletű aminnal közömbös oldószerben (például n-propanolban, izopropanolban, butanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban) reagáltatjuk, előnyösen valamely tercier amin (például trietilamin) jelenlétében, szobahőmérsékleten, vagy kissé magasabb hőmérsékleten. Ha a reakció alatt az acilcsoport részben lehasad, utólag a b) eljárás szerint ismét acilezhetünk. Az V általános képletű sav reakcióképes származékaként különösen halogenidek, anhidridek, azidok, imidazolidok vagy aktivált észterek jöhetnek figyelembe. A reakció például a Schotten-Baumann reakció feltételei mellett, vagy tercier aminők, mint például piridin vagy dimetilanilin hozzáadásával, közömbös oldószerben játszódik le, előnyösen tercier amin felesleget alkalmazunk. Ha a II általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjait átmenetileg védeni kívánjuk, a cukorkémiában szokásos védőcsoportokat alkalmazzuk. Itt acilcsoportok (előnyösen acetil- vagy benzoilcsoport) jönnek számításba, vagy ketálokat alkalmazunk, például 2',3'-izopropilidén vegyületeket, amelyek a bekövetkező kondenzáció után savakkal, például hangyasavval vagy híg ásványi savakkal könnyen szabad 2',3'-dihidroxi-vegyületekké alakíthatók; a védőcsoportként alkalmazott acilcsoportokat alkálikusan lehasíthatjuk. A kiindulási termékként alkalmazott II általános képletű purinribozidokat, amelyekben Z halogénatomot jelent, a Coll. Czech. Chem. Com. 30, 1880 (1965) cikk ismerteti. Azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben Z merkaptocsoportot jelent, ismertek a Chem. Pharm. Bull. 12, 951 (1964) kiadványból. AII általános képletű vegyületek, amelyekben Z trimetilsziloxicsoportot jelent, az Ang. Chem. 84, 347 (1972) cikkében van leírva. A találmány szerinti gyógyszerek minden szokásos orális és parenterális alkalmazási formában előállíthatók, például tabletta, kapszula, drazsé, szirup, oldat, szuszpenzió, csepp, kúp stb. alakjában. A gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagot szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverjük és végül a kívánt alakra hozzuk. A szilárd hordozóanyag például tejcukor, mannit, keményítő, talkum, metilcellulóz, kovasav, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, agar-agar vagy zselatin lehet, amelyhez kívánt esetben színező- és ízesítőanyagokat adunk. A folyékony hordozóanyagok injekció oldatok esetében sterilek, ezeket előnyösen ampullákba töltjük. A farmakológiailag megfelelő sókat önmagában ismert módon úgy kapjuk, hogy az I általános képletű szabad bázist nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsavval, foszfor-5 savval, hidrogénbromiddal, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, oxálsavval, almasavval, szalicilsavval, maionsavval vagy borostyánkősavval semlegesítjük. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesen ismertetjük. 1. példa N(6)-ciklopentil-N(6)-benziI-adenozin 15 2,9 g 6-klor-9-(ß-D-ribofuranozil)-purint, 4,2 g N-ciklopentil-benzil-amin-hidrokloridot és 5,6 ml trietilamint 50 ml butanolban 10 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Azután az oldatot vákuumban bepá-20 roljuk, és a maradékot vízzel mossuk, szárítjuk, aktív szénnel tisztítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátban oldjuk, majd a vegyületet éter hozzáadásával kicsapjuk. A terméket etilacetát-éter elegyből átkristályosítva, leszívatás és szárítás után 1,0 g (23% el-25 méleti N(6)-cikIopentil-N(6)-benzil-adenozint kapunk, amely 117 C°-on olvad. 2. példa 30 N(6)-ciklohexil-N(6)-(2-metil-benzil)-adenozin 2,9 g 6-klor-9-(ß-D-ribofuranozil)-purint és 5,0 g N-ciklohexil-2-metiI-benziI-amint 50 ml butanolban kb. 35 24 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Végül vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetátban felvesszük. Az etilacetátos fázist híg ecetsavval és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ezután a maradékot éter-heptán elegyből, majd aceto-40 nitriíből átkristályosítjuk. 2,9 g (64% elméleti) N(6)-ciklohexil-N(6)-(2-metil-benzil)-adenozint kapunk, amelynek olvadáspontja 129—130 C°. 45 3. példa N(6)-ciklopentiI-N(6)-(2,5-dimetil-benzil)-adenozin 21 g triacetil-6-klor-9-(ß-D-ribofuranozil)-purint és 50 25 g N-ciklopentil-2,5-dimetil-benzilamint 200 ml butanolban 8 órán át forralunk. Az oldatot lehűtése után éteres sósavval megsavanyítjuk, végül bepároljuk és a maradékot etilacetát-éter elegyben felvesszük. A kikristályosodott N-ciklopentil-2,5-dimetil-benzil-amin-55 -hidrokloridot leszívatjuk és a szűrletet aktív szénnel kezeljük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml metanolban oldjuk és 25 ml 1 n nátriumetilátoldattaí elegyítjük. Az oldatot 5—10 percig forraljuk, 60 ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter elegyben oldjuk, a szerves fázist vízzel többször mossuk, ismét aktív szénnel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. A szirupos maradékot éterből kikristályosítjuk. 14,3 g (63% elméleti) N(6)-ciklopentil-65 -N(6)-(2,5-dimetil-benzil)-adenozint kapunk, amelynek 2
