168729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 1,3,5-triazin- származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9 168729 10 lehet. Nagyobb adagok beadása esetén ajánlatos lehet ezeket a nap folyamán több kisebb adagra elosztva alkalmazni. Az embergyógyászatban a készítmények alkalmazása és az adagolás hasonló szempontok szerint történhet. Az egyes új hatóanyagok kokcidiosztatikus hatásosságát az I. és II. táblázat szemlélteti, szárnyasállatoknál a tyúkok Eimeria tenella általi vakbél-kokcidiózisa, emlősöknél az Eimeria falciformis általi egér-kokcidiózis esetében. /. táblázat A 12. és 13. példa szerinti új vegyületek hatásának összehasonlítása az l-t(4-amino-2-propil-5-pirimidinil)~metil]-2-pikolinium-klorid-hidroklorid (A) hatásával Eimeria tenellával fertőzött csirkéken Adag: 0,01%, takarmányban Adag: 0,005%, takarmányban 12. sz. 13. sz. | (A) 12. sz. 13. sz. (A) fertőzött vegyület vegyület kontroll Elhullás 0/6 0/6 0/5 0/6 0/6 0/5 2/6 Cocita-kíválasztás a kezeletlen fertőzött kontroll állatok %-ában 0% 0% 39% 0,05% 3% 46% 100% Súlygyarapodás a kezeletlen, nem fer92% 98% 94% 82% 97% 63% 38% tőzött kontroll állatok %-ában Vérkiválás az ürülékben 0 0 0 0 0 + + + + Makroszkópos boncolási lelet 0 0 + + 0 0 + + + + + A fertőzés miatti kóros elváltozások, illetőleg a vérkiválás erőssége: + + -1- = erős + + = mérsékelt + = csekély 0 = nincs //. táblázat A 11., 4., 12., 57. és 111. példa szerinti új vegyületek összehasonlítása az l-[(4-amino-2-propil-5-pirimidinil)-metil]-2-pikolinium-klorid-hidroklorid (A) vegyület hatásával, Eimeria falciformis ellen, emlősállatokon Adag mg/kg testsúly 500 250 100 50 25 10 5 2,5 1 0,5 11. sz. vegyület 2 2 2 2 2 2 1 1 0 0 4. sz. vegyület 2 2 2 2 2 1 1 0 12. sz. vegyület 2 2 2 2 1 0 57. sz vegyület 2 2 2 2 2 2 2 1 1 0 111. sz. vegyület 2 2 2 1 0 (A) 1 0 Magyarázat: 2 = hatásos 1= gyengén hatásos 0= nincs hatás Ha például 11 napos csibéket az Eimeria tenella (a vakbél-kokcidiózis kórokozója) 30 000 spórázott oocystájával fertőzzük meg, akkor a kezeletlen kontroli-állatok 30—70%-a elpusztul. A túlélő csirkék a fertőzés utáni 7—9. nap folyamán ürülékükben naponta 50 300 000—500 000 oocystát választanak ki, az ürülék 1 g-jára számítva. A megbetegedés során az állatok súlygyarapodása számottevő mértékben csökken és a vakbélen erős, makroszkopikusan is felismerhető patológiás elváltozások mutatkoznak, amelyek erős vérzéseket 55 okoznak. A találmány szerinti hatóanyagoknak az Eimeria tenella elleni hatásosságát oly módon vizsgáltuk, hogy a fertőzést megelőzően 3 napig és folytatólag a fertőzés utáni 9. napig az állat takarmányával adtuk be a kezelt csirkéknek a vizsgált hatóanyagot. 60 Az oocysták számát az ismert Mc-Master-kamra segítségével határoztuk meg (erre vonatkozólag vö.: Eingelbrecht és munkatársai, Parasitologische Arbeitsmethoden in Medizin und Veterinärmedizin, 172. old., Akademie-Verlag Berlin, 1965). 65 Az emlősállatok kokcidiózisa elleni hatásosság vizsgálata során az egereket Eimeria falciformis kórokozóval fertőztük, majd a megfertőzött állatokat a fertőzés utáni 1., 2., 3., 6., 7. és 8. napon kezeltük a vizsgált hatóanyaggal. A fertőzés 15 g átlagos súlyú egerenként 10 000 spórázott oocystával történt. A kezeletlen kontroli-állatoknál a fertőzés utáni 7. naptól kezdve nagyfokú oocysta-kiválasztás mutatkozik, erős vérzésekkel; a fertőzött kezeletlen állatok elhullása 30%-os. A találmány szerinti új hatóanyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa l-[4-(4'-MetiI-feniltio)-fenil]-3-metil-l,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion (VII) 27,2 g (0,1 mól) N-[4-(4'-metiI-feniltio)-fenil]-N'-metü-karbamidot 300 ml abszolút toluolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten, keverés közben 10,5 g (0,1 mól) klórkarbonil-izo-5