168724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2béta, 16béta-dipiperidino-androsztán-származékok előállítására
3 168724 4 rosztán-2,16-diont alkalmazzuk [Chem. Soc: 1130 (1971)], amit 23, 16B-dipiperidino-5oc-androsztánná alakítunk át. Az átalakítást Leuckart-Wallach módszere szerint végezzük. A műveletet hangyasav jelenlétében piperidinnel végezzük. A találmány szerinti 23, 163-dipiperidino-vegyületeket szervetlen vagy szerves sav, mint például sósav, citromsav vagy piroszőlősav alkalmazásával savaddíciós sóvá alakítjuk. A II általános képletű 2ß, 163-bisz-kvaterner-ammóniumsókat, ahol R jelentése 1—4 szénatomos acilcsoport, Yt és Y 2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, és Z jelentése halogénatom, a megfelelő I általános képletű szteroidokból állítjuk elő. A reakciót egy alkilhalogeniddel megfelelő oldószer, mint például metilénklorid jelenlétében végezzük. A reakció időtartama szobahőmérsékleten 7—14 nap, vagy magasabb hőmérsékleten így például 80 °C-on, 6—12 óra. Minthogy az alkilhalogenidekkel szemben a 16-piperidino-csoport reakcióképesebb mint a 2-piperidino-csoport, a 16-monokvaterner ammóniumsót oly módon állítjuk elő, hogy a 23, 163-dipiperidino-szteroidot oldószerben, például éterben alkilhalogeniddel reagáltatjuk. A képződött 16-monokvaterner-ammóniumsók mérsékelten oldódnak. A 2 ß-piperidino-16 3-monokvatemer-ammóniumsókat különféle alkilhalogenidekkel kezelhetjük. A reakció eredményeként a megfelelő 23, 163-bisz-kvaterner-ammóniumsót kapjuk. A 2- vagy a 16-helyzetben levő piperidino-csoportot alkilhalogeniddel reagáltatva kvaterner-ammóniumszármazékká alakítjuk át. A műveletet telített vagy telítetlen alkilhalogeniddel, például metilbromiddal, metiljodiddal, etilbromiddal, etiljodiddal, allilbromiddal vagy propargiljodiddal végezzük. A találmány szerinti vegyületek izomrelaxánsként alkalmazhatók. A vegyületek gyors hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek a 17-oxo-csoportot tartalmazó vegyületeknél, például a jól ismert pancuronium-bromidnál (23, 16ß-dipiperidino-5ac-androsztan-3a, 173-diol-diacetát-dimetobromid)-nál kedvezőbb hatást mutatnak. E vegyületet A-val jelölve szerepeltetjük az összehasonlító vizsgálatoknál. A találmány szerinti vegyületek közül a B-vel jelölt 23, 168-dipiperidino-5«-androsztán-3a-oI-acetát-dimetobromid szerepel az összehasonlító vizsgálatoknál. Neuromuszkuláris blokkoló hatás vizsgálata kutyákon. A vizsgálatot az állatok ülőidegén végeztük. A B vegyület blokkolóképessége az A vegyületének 0,31-szerese volt. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze. /. Táblázat Vegyület Dózis mg/kg blokkolás %-ban hatás kezdete -(percben) 90 %-os rendeződéshez szükséges idő (percben) A B 15 50 74,9 71,8 4,6 2,7 12,6 6,2 Neuromuszkuláris blokkoló hatás vizsgálata macskákon. A blokkoló hatást az állat elektromosan stimulált ülőidegén vizsgáltuk. A vizsgálati eredményeket a II. Táblázat foglalja össze. //. Táblázat Vegyület ID 50 (mg/kg) Viszonylagos hatás értéke d-Tubocurarin A B 0,148 0,012 0,062 1 12,4 2,4 10 A táblázatban feltüntetett ID 50 érték azt a dózisértéket jelöli, amely szükséges a neuromuszkuláris átvitel 50%-os blokkolásához. A B vegyület ötször kedvezőbbnek mutatkozott az A vegyületnél. 15 A III-as táblázat a hatás időtartamát és a szükséges dózis értékét tünteti fel. ///. Táblázat Vegyület Dózis mg/kg blokkolás %-ban hatás kezdete (percben) hatás időtartama (percben) a 90 %-os rendeződéshez szükséges Idő (percben) d-Tubocurarin A B 0.3 0.03 0.15 67 87 87 5.0 4.8 1.8 11,9 3,8 14,5 13,5 4,5 Neuromuszkuláris blokkoló hatás vizsgálata cerkóf-30 majmon. A találmány szerinti vegyületek blokkoló hatása ötször kedvezőbbnek mutatkozott az ismert vegyületekhez viszonyítva. Az eredményeket a IV-es táblázat tünteti fel. 35 IV. Táblázat Vegyület Dózis mg/kg blokkolás %-ban hatás kezdete (percben) hatás időtartama (percben) a 90 %-os rendeződéshez szükséges Idő (percben) A B 0,01 0,05 97,5 100 10,5 1,8 30.0 10,0 17,2 12,9 Neuromuszkuláris blokkoló hatás humán vizsgálata. 45 Balkéz vénájába neuromuszkuláris blokkoló anyagot injektálunk, és mérjük 30 másodpercenként a jobbkéz izomrelaxációját. A vizsgált kézben gumilabda van. A labda elektromanométerrel van összekötve, méri a 50 labdára kifejtett maximális nyomást. A mérések eredményét a következő táblázat tünteti fel. V. Táblázat Vegyület Dózis Y/kg blokkolás %-ban hatás kezdete A B 20 120 80 75 2 0,5 60 A fenti vizsgálat eredményeiből egyértelműen kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület hatását gyorsabban fejti ki, mint az ismert vegyület. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményként alkalmazzuk. A mono- és bisz-kvaterner-65 -ammóniumsók neuromuszkuláris blokkoló szerek 2
