168724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2béta, 16béta-dipiperidino-androsztán-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 29. (AO—376) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1972. XI. 29. (55 191) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. 168724 Nemzetközi osztályozás: C 07 J 43/00 Feltalálók: Dr. HEWETT Colin Leslie, vegyész, Glasgow, Dr. SAVAGE David Sámuel, vegyész, Glasgow, Nagy-Britannia Tulajdonos: AKZO N. V., Arnhem, Hollandia Eljárás új 2ß, 16ß-dipiperidino-androsztan-szarmazekok előállítására i A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 2(3, 16ß-dipiperidino-androsztan-szarmazekok és e vegyületek savaddiciós és kvaterner ammőniumsóinak előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy egy 5 1—4 szénatomos aciloxicsoport. A találmány szerinti vegyületek újak és figyelemre méltó biológiai hatással rendelkeznek. Különösen a mono- és bisz-kvateraer ammóniumsók rendelkeznek számottevő jelentőséggel, amelyek 1—4 szénatomos, 10 adott esetben szubsztituált alkil-halogenidekből származtathatók. Ezek a vegyületek az autonom idegrendszerre jelentős befolyást gyakorolnak és neuromuszkuláris blokkolóként alkalmazhatók. A vegyületek gyors és rövid ideig tartó hatással rendelkeznek; ez a hatás 15 különbözik a 17-helyzetben oxigénatomot tartalmazó vegyületek hatásától. (154 368 számú magyar szabadalmi leírás). A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy 20 a) a 2ß-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztan-16-on-t, hangyasav jelenlétében piperidinnel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott 2(3, 16ß-di-piperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán 3a-hidroxil csoportját egy 1—4 szénatomos karbonsavval vagy e vegyület funkciós 25 származékával észterezzük, vagy b) az 5ac-androsztán-2,16-diont hangyasav jelenlétében piperidinnel reagáltatjuk, majd egy kapott vegyületet savaddiciós vagy kvaterner ammónium sóvá alakítunk. 30 A kiindulási vegyületként alkalmazott 2ß-piperidino-3oe-hidroxi-5a-androsztán-16-ontolymódon állítják elő, hogy 2a, 3a-epoxi-5«-androsztán46-ont piperidinnel reagáltatják. A 2«, 3a-epoxivegyüIetet a megfelelő A2--szteroid epoxidálásával állítják elő. A művelethez célszerűen egy persavat, mint például perecetsavat alkalmaznak. A kiindulási anyagként alkalmazott 2ß-piperidino-3«-hidroxi-5«-androsztán-16-ont oly módon is elő lehet állítani, hogy egy 3a-aciloxi-2ß-piperidino-I6ß-amino-5a-androsztan-17ß-ol 17 ß-szulfonsaveszteret, mint pel* dául 17ß-mezilatjat deszulfonálják. A műveletet például lítiumbromid és lítiumkarbonát dimetilformamidos oldatával végzik. Ily módon egy A16-enamint kapnak, ezt lúggal hidrolizálva 16-oxovegyületet kapnak. A 2a, 3a-epoxivegyüIetnek piperidinnel való reakcióját magasabb hőmérsékleten, rendszerint 70 és 205 C° között, célszerűen víz jelenlétében végezzük. A 16-on-vegyületnek piperidinnel való reakcióját magasabb hőmérsékleten hangyasav jelenlétében végezzük. Az így kapott 2ß, 16ß-dipiperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-vegyületeket a 3-as helyzetben észterezhetjük. Az észter-csoport kialakításához egy 1—4 szénatomos karbonsavat, például ecetsavat, propionsavat, butánsavat alkalmazhatunk. Az észterezést célszerűen egy funkciós származék alkalmazásával hajtjuk végre; funkciós származékként használhatunk savanhidridet vagy savkloridot. A találmány szerinti vegyületek előállításának második megoldása szerint kiindulási anyagként az 5a-and-168724 1
