168689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-heterociklusos- tiometil-cef- 3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI. 14. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbségei: 1972. VI. 14.(262903) 1972. IX. 15. (289 499) Közzététel napja: 1975. XI. 28. (Sí—1323) Megjelent: 1977. VIII. 31. 168689 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/36 501/44 Feltalálók: Dunn George Lawrence vegyész, Wayne, Pennsylvania, Hoover John Rüssel Eugene vegyész, Glenside, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Smith Kline and French Laboratories, Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-heterociklusos-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású I általános képletű új 7-(p-hidroxifenilacetamido)-3-heterociklusos-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavak és e vegyületek savaddíciós vagy alkáli fémmel képzett sóinak előállítására (a továbbiakban a vegyületeket cefalosporin, vagy cefalosporánsav néven is említjük), ahol R jelentése adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkil- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1,2,3-triazolilcsoport. Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a) egy II általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy az 1-gyel jelölt csoport, ahol az NH2 -csoport védőcsoporttal, célszerűen terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil- vagy triklóretoxikarbonilcsoporttal van védve, egy III általános képletű heterociklusos tiol vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti, vagy b) egy V általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, az NH2-csoporton célszerűen védőcsoportot tartalmazó IV képletű p-hidroxifenilglicinnel, vagy e vegyület aktivált származékával acilezzük, majd a kapott vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sav, illetve alkálifém alkalmazásával a kapott vegyület savaddíciós sóját vagy alkálifém sóját állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az alábbiakat állítjuk elő: 7-(p-hidroxi-a-aminofenilacetamido)-3-(l,2,3-triazol-4-il-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav; 10 15 20 7-(p-hidroxi-a-aminofeniIacetamido)-3-(4-metil-l,2,3-triazol-5-il-tiometiI)-cef-3-em-4-karbonsav. A találmány szerint előállított új vegyületeknek nem várt módon igen kedvező tulajdonságai vannak az analóg vegyületekhez viszonyítva. Az analóg vegyületek előállítását a 22 02 274 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat és a 766 222 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. így a 7-(a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-(l,2,3-triazol-4-iI-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav (60771-es vegyület) kedvezőbb hatást mutat, mint a 7-(«-aminofenilacetamido)-3-(l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (60222-es vegyület); egerekben magasabb maximális szérum koncentrációt és magasabb felezési időt mutat. Ennek eredményeként az egereknek orálisan és szubkután beadott vegyületek alacsonyabb ED50 értéket mutatnak. A vizsgálatok eredményét az A és B táblázat foglalja össze. A táblázat Szérum koncentráció egereknél Vegyület 25 Dózis Beadás módja Maximális koncentráció C"g/ml) Felezési idő (min) 60771 60222 60771 30 60222 20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg p.o. p.o. s.c. s.c. 52 13 54 35 62 48 71 34 168689
