168682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-hidrazino-piridazin-származékok előállítására
5 168682 6 roxid, mint a káliumkarbonát jelenlétében reagáltatunk. A reakciót előnyösen olyan poláros szerves oldószerben végezzük, amely a Hj általános képletű vegyületeket jól oldja, például dimetilformamidban. A lik általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R8 és R 9 a fenti jelentésűek — például úgy állíthatjuk elő, hogy III általános képletű vegyületekről — ebben a képletben R*, R8 és R 9 a fenti jelentésűek — az R'O—CO csoportot savasán, például savas közegben, mint a sósav, való több órás melegítéssel vagy lúgosán, például alkálihidroxiddal, mint a káliumhidroxid, magas forráspontú alkoholban, mint a n-butanol, való melegítéssel lehasítjuk. A Ilm általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R8 és R 9 a fenti jelentésűek, és A 3 —(CH 2 ) n — általános képletű csoportot (n értéke a fent megadott) vagy /N—COOR7 általános képletű csoportot jelent (ebben a képletben R* a fenti jelentésű) — például úgy állíthatjuk elő, hogy VII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben A3, R s és R 9 a fenti jelentésűek — iners oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, mint az etanol, legalább egyenértéknyi mennyiségű jégecet jelenlétében hidrazinhidráttal vagy a hidrazin egy sójával, adott esetben iners gázatmoszférában 70 és 110 C° között, előnyösen a reakciókeverék forráspontján ciklizálunk, és a képződött VIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R8, R9 és A 3 a fenti jelentésűek — előnyösen brómmal halogénezett szénhidrogén, például kloroform vagy etilénklorid oldószerben oxidáljuk. A VII általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy IX általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R8 , R 9 és A 3 a fenti jelentésűek — szekunder aminnal, előnyösen ciklusos aminnal, például pirrolidinnel, morfolinnal vagy piperidinnel, előnyösen iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint a benzol, adott esetben katalizátor, például p-toluolszulfonsav vagy egy molekulaszita hozzáadásával magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján X általános képletű enaminná alakítunk — ebben a képletben R8, R 9 és A3 a fenti jelentésűek, és Y jelentése szekunder aminocsoport —, ehhez iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint a benzol, halogénezett szénhidrogénben, mint a kloroform, vagy éterben vagy dimetilformamidban szobahőmérsékleten brómecetsavalkilésztert adunk, a reakciókeveréket több óra hoszszat, előnyösen a reakciókeverék forráspontján melegítjük, és a kapott XI általános képletű reakciótermékről — ebben a képletben A3, R 8 , R 9 és Y a fenti jelentésűek — az enamincsoportot vízben való melegítéssel, adott esetben híg lúg, ammónia oldat vagy híg ásványi sav hozzáadásával ismét lehasítjuk. Az I általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóikat az irodalomban eddig még nem írták le, kivéve az ide tartozó 3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-cinolinnak (1. példa) és 3-(l-metil-hidrazino)-5,6,7,8-tetrahidro-cinolinnak a Bull. Soc. Chim. France 1971, 8. sz. 3043—3051. oldalán közölt ismertetését, mely azonban csak 1971 szeptemberében jelent meg, néhány hónappal megelőzi az e vegyületek előállításának általunk igényelt elsőbbsége, amely az 1971. május 11-én benyújtott 6951/71 számú svájci szabadalmi bejelentésünkön alapul, és így számunkra korábbi jogot biztosít. Az új vegyületeknek értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerként alkalmazha-5 tók. Különösen a magas vérnyomást csökkentő hatásuk jelentős. Ezt a hatást A. Grollmann módszere szerint [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 102 (1944)] vizsgáltuk előzetesen magas vérnyomásúvá tett éber patkányokon. A vizsgálandó vegyületet szubkután fecs-10 kendeztük be, és a vérnyomást az állat farkán mértük befecskendezéskor és utána 30, 90, 180, 300 és 420 perccel. DE100 az az adag, amely a kísérlet során átlag 10 Torr vérnyomáscsökkenést okozott. Például a 3-hidrazmo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazino-6-kar-15 bonsav-etilészter DE100 értékét 0,23 mg/testsúly-kg-nak találtuk. Az I általános képletű vegyületek akut toxicitását patkányon vizsgáltuk, és perorális beadás esetén DLSo= 100—300 mg/kg-nak találtuk. 20 Vérnyomást csökkentő hatásuk alapján az új vegyületek a magas vérnyomás gyógyászatában használhatók. Az alkalmazott adag természetesen a hatóanyag jellegétől, a kezelés módjától és a beteg állapotától függ. Általában kielégítő eredmények érhetők el 0,07—10 25 mg/testsúly-kg adagokkal, kívánt esetben napi 2—4 részletben vagy retard alakban beadva. Nagyobb emlősök napi adagja 5—700 mg. Például a perorális beadásra szánt részadagok 1,3—350 mg I általános képletű vegyületet tartalmazhatnak szilárd vagy folyékony 30 hordozóanyagok mellett. Különösen hatásosnak bizonyult például a 6-bénzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-e]piridazin és a megfelelő izopropilidénhidrazon-származék. Kiváló hatást mutatnak továbbá a 3-hidrazino-5,6,7,8-35 -tetrahidro-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilészter és a megfelelő izopropilidén és 3-butilidon-hidrazonszármazékok, továbbá a 3-hidrazino-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[c]piridazin és a megfelelő izopropilidénhidrazon-származék. 40 Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat gyógyszerként önmagukban vagy alkalmas gyógyszerkészítménnyé farmakológiailag közömbös segédanyagokkal együtt fel* dolgozva használhatjuk. 45 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Melegített oldatok illó komponensét visszafolyatáson kívül más ismert módon, például zárt edény hasz-50 nálatával is visszatarthatjuk. 1. példa 55 3-Hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-cinnolin 20,2 kg 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-cinnolin és 100 ml hidrazinhidrát keverékét 50 ml vízmentes etanolban 60 110° fürdőhőmérsékleten 17,5 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben melegítjük. Lehűtés után a reakciókeveréket majdnem teljesen besűrítjük, majd a cím szerinti vegyületet jéggel való hűtéssel szabad bázis alakjában kikristályosítjuk. Olvadáspontja 134—138° 65 (dimetoxietán és éter elegyéből). 3
