168682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-hidrazino-piridazin-származékok előállítására

168682 33 34 ben forralunk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 191—193° (95%-os etanolból). 80. példa Hidrazino-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[c]piridazin 10,1 g 3-merkapto-5,6,7,8,9,10-hexahidro-ciklookta[cjpiridazinnak 75 ml hidrazinhidráttal készült oldatát és 50 ml dioxánt 24 óra hosszat 110°-on visszafolyatás közben keverünk. A reakciókeverék lehűtésekor a cím szerinti vegyület kiválik, és kevés vízzel mossuk, majd 95%-os etanolból való átkristályosítással tisztítjuk. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 145—148° (bomlik, vízmentes etanolból). A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: 59,1 g 3-klór-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cikIookta[c]piridazint és 25,2 g tiokarbamidot 250 ml vízmentes etanolban 20 óra hosszat visszafolyatás és keverés közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket koncentráljuk, és kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázis bepárlása után nyers 3-merkapto-5,6,7,8,9,10--hexahidro-ciklookta[c]piridazint kapunk. Ez a termék 250 ml vízmentes etanolból aktívszenes kezelés után átkristályosítva bomlás közben 167—170°-on olvad. 81. példa Bisz[3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-6-fenacetil-pirido[4,3-c]piridazin]-trifumarát 9,7 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-6-fenacetil-pirido[4,3--cjpiridazinnak 35 ml hidrazinhidrát és 35 ml izopropilalkohol elegyével készült szuszpenzíóját 100° fürdőhőmérsékletnél másfél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Utána a keveréket vákuumban vörös olajjá pároljuk, és azt kloroform és viz között megosztjuk. A kloroformos fázist koncentráljuk, és a nyers bázist etanolos fumársavoldattal átalakítjuk a cím szerinti vegyületté. Vízmentes etanolból átkristályosítva 107— 109"-on olvad bomlás közben. A kiindulási anyagként használt 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-6-fenacetil-pirido[4,3-c]piridazin a 8. példa g) szakasza szerint készül 57,0 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin-maleátból és 46,6 g fenilecetsavkloridból. Vízmentes etanolból átkristályosítva bomlás közben 156—157°-on olvad. 82. példa 6-[3-(4-Klór-fenil)-propionil]-3-hidrazino-5,6,7,8--tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin 11,0 g 3-klór-6-[3-(4-klór-fenil)-propionil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazint 175 ml hidrazinhidrátban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 100°-os olajfürdőben 4 óra hosszat élénken keverjük. 3,5 órai reagáltatás után tiszta oldatot kapunk. Az oldatot jéggel hűtjük, és a kivált nyers reakcióterméket szűréssel elválasztva és vízmentes etanolból átkristályosítva a 150— 153°-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapjuk. A kiindulási anyagként használt 3-klór-6-[3-(4-kIór-fenil)-propionil]-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin a 8. példa g) szakaszával analóg módon készül 28,6 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin-maleátból és 20,3 g -klór-fenilpropionsavkloridból. Olvadáspontja 162—164° (bomlik). 83. példa 3-Hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-6-(3-fenil-propionil)-pirido[4,3-c]piridazin-fumarát-félhidrát 11,4 g 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-6-(3-fenil-propionil)-pirido[4,3-c]piridazint 200 ml hidrazinhidrátban 100°-os olajfürdőben 2 óra hosszat keverünk, a reakciókeveréket a 81. példában leírt módon olajszerű nyers bázissá feldolgozzuk, és azt 11,6 g fumársav 250 ml izopropanollal készült oldatával átalakítjuk a cím szerinti vegyületté. Vízmentes etanolból átkristályosítva bomlás közben 145—148°-on olvad. A kiindulási anyag a következőképpen készül: a) 5,6,7,8-Tetrahidro-8-metil-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinont állítunk elő a 8. példa e) szakaszával analóg módon 6-karbetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinonból. Hidrokloridjának olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után 264—267° (bomlik). b) 3-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-pirido[4,3-c]piridazint állítunk elő a 4. példa e) szakaszával analóg módon 42,1 g 5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-3(2H)-pirido[4,3-c]piridazinon-hidrokloridból és 220 ml foszforoxikloridból. A kapott 36,0 g nyers olajszerű bázistl50 ml vízmentes etanolban oldott 23,2 g fumársavval felforraljuk, és az így kapott fumarátot vízmentes etanolból átkrístályosítjuk. Olvadáspontja 160—162° (bomlik). c) 3-Klór-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-6-(3-fenil-propionil)-pirido[4,3-c]piridazint állítunk elő a 8. példa g) szakaszával analóg módon 18,9 g 3-kIór-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-pirido[4,3-c]piridazin-fumarátból és 16,8 g fenilpropionilkloridból. 15:1 arányú éter—metanolelegyből átkristályosítva 130—132°-on olvad bomlás közben. 84. példa Tabletták a) 6-Benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-c]piridazin 10 mg magnéziumsztearát 1 mg polivinilpirrolidon 4 mg talkum 5 mg kukoricakeményítő 10 mg tejcukor 168 mg dimetilszilikonolaj 0,5 mg políetilénglikol 6000 1,5 mg egy tabletta súlya 200,0 mg A hatóanyagot összekeverjük a magnéziumsztearáttal, políetilénglikol 6000-zal, polivinilpirrolidonnal, talkummal, kukoricakeményítővel és tejcukorral, a keve-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17