168680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo [a,d] cikloheptének előállítására
3 168680 4 kányoknál a lázcsillapító hatást R. Domenjoz [Ann. N. Y. Acad. Sei. 86, 263. (I960)] módszere szerint vizsgáltuk. A gyulladásmérséklő hatást K. F. Benitz és L. M. Hall [Arch. Int. Pharmacodyn. 144, 185. (1963)] módszere szerint vizsgáltuk. Termék Tosfcitás (egér) DL50 mg/kg P.O. Fájdalomcsillapító hatás (Randall és Setitto patkány) DA50 mg/kg, p. o. Lázcsillapító hatás (Domenjoz/patkány) DA60 mg/kg, p. o. Gyulladásmérséklő hatás (Benitz és Hall) (patkány) DA50 mg/kg, p. o. 1. példa 2. példa 3. példa 1. termék a 3. példa után 2. termék a 3. példa után 600 600 300—900 ~900 ~900 4 5 9 0,5 ~1 ~1,5 ~4,5 ~10 37 1 ~30 45 körül vagy kevesebb több mint 45 Az embergyógyászatban ezeket az új vegyületeket szabad alakban vagy farmakológiailag elfogadható, vagyis a használatos adagmennyiségben nem toxikus sók alakjában lehet felhasználni. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik anélkül, hogy bármiképpen korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 50 ml 1,36 fajsúlyú kénsav és 60 ml víz keverékében szuszpendált 15 g 2-(5-oxa-10,ll-dihidrQ-2-dibenzQ[a,d]cikloheptenil)-propionamidot erős keverés közben 3 óra hosszat 110°-on melegítünk. Lehűlés után a kivált terméket szűrőn elválasztjuk, majd 55 ml n nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott lúgos oldatot víztisztára szűrjük, és 60 ml n sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva, szárítva és 170 ml széntetrakloridból átkristályosítva 7,4 g 2-(5-oxo4Q,ll-dihidro-2-dibenza[a,d]eikloheptenil)-propioosavat kapunk. Olvadáspontja 122°. A 2-(5-oxo-10,l l-dihidro-2-dibenzo{a,d]cikIoheptenil)-propionamid a következőképpen készül: 430 g 1,7 fajsúlyú ortofoszforsavból és 500 g foszforsavanhidridből készített 135 g polifoszforsavhoz hozzáadunk 26 g 2-[3-(2-karboxi-fenetil)-fenil]-propionitrilt, és a kapott emulziót 1 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakcióközeghez lehűlés után 200 ml vizet és 200 ml metilénkloridot adunk, a szerves réteget elválasztjuk, két ízben 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd két ízben 100 ml vízzel mossuk, és végül 50 g vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert 20 Torr nyomáson és 6Q°-on eltávolítjuk, a kapott olajhoz 80 ml etilaeetátot adunk, és a kikristályosodott terméket szűréssel elválasztjuk; 6 g 2-(5-oxo-10,ll-dihidro-2-' -dibenzo[a,d]cikloheptenil)-propionamidot kapunk. Olvadáspontja 175°. Etanolból átkristályosítva olvadáspontja 181°A 2-[3-(2-karboxi-fenetil)-fenil]-propionitril a következőképpen állítható elő: 139,5 g nátriumból 4 liter cseppfolyós ammóniában előállított 248 g nátriumamid szuszpenzióhoz erős keverés közben 40 perc alatt hozzáadunk 286,5 g propionitrilt, majd 10 perc alatt 117 g 4-(2-karboxi-fenetü> -klórbenzolt, és 16 óra alatt az ammóniát elpárologni hagyjuk. A barna színű maradékhoz óvatosan 1- liter dietilétert, majd 2 liter vizet adunk. Az alkalikus vizes oldatot elválasztjuk, 400 ml dietiléterrel kétszer extraháljuk, majd hűtés közben 350 ml 1,36 fajsúlyú kénsavval megsavanyítjuk. A kivált olajat kétszer 500 ml me-20 tilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 100 g vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, 20 Torr nyomáson és 60°-on bepároljuk, és a maradékként kapott olajat 120 ml meleg izopropiléterben feloldjuk. A hűtés hatására kikristályosodó terméket szfl-25 rőn elválasztva, 55 g 244-(2Tkarboxi-fenetilHenilj-propionitrilt kapunk. Olvadáspontja 73°. Etilalkoholból háromszor átkristályosítva olvadáspontja 129°. A fentiek szerint kapott termék anyalúgját 60Q -on és 20 Torr nyomáson bepárolva 62 g olajos terméket ka-30 punk; ennek nagy részét 2-£3-(2-karboxi-fenetil)-fenil]-propionitril képezi. 35 2. példa 70 ml 1,83 fajsúlyú kénsav és 70 ml víz keverékében szuszpendált 17,4 g (5-oxo-10,ll-dihidro-2-dibenzoEa,d]cikloheptenil)-acetamidot erős keverés közben 3 óra 40 hosszat 100°-on melegítünk. Lehűlés után a kivált terméket szűrőn elválasztjuk, majd 200 ml 2 n nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott lúgos oldatot dietiléterrel extraháljuk, és 250 ml 2n kénsavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztva, 45 szárítva és 100 ml etilacetátból átkristályosítva 11,5 g (S-oxo-10,1 l-dihidro-2-dibenzo[a,d]cikIoheptenif)-ec©tsavat kapunk. Olvadáspontja 154°. Az (5-oxo-10,l l-dihidro-2-dibenzo[a,d]cikIohepteml)-acetamid a következőképpen készül: 50 1120 g 1,7 fajsúlyú ortofoszforsavból és 1300 g foszforsavanhidridből előállított 20 g polifoszforsavhoz hozzáadunk 2 g 3-(2-karboxi-fenetil)^fenilacetonitrilt, ós a reakciókeveréket 2 óra hosszat 100°-on melegítjük, majd lehűlés után 250 ml vízbe öntjük. A kivált olajat 55 kétszer összesen 150 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesitett szerves kivonatokat mossuk, majd 10 g vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert 60°-on, 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk. 1,8 g 2-(5^oxon.l0,ll-dihidro-2-dibenzo(a,d]ciklohepte-60 nil)-acetamidot kapunk. Olvadáspontja 1749 . Etanolból való átkristályosítással tisztítva olvadáspontja 185°. A 3-(2-karboxi-fenetiI)-fenilacetonitrilt a következő módon állítjuk elő: 84 g nátriumból 4 liter cseppfolyós ammóniában elő-65 állított 146 g nátriumamidhoz erős keverés közben 35 2
