168678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás butirhidroxámsav-származékok előállítására
3 168678 4 xilolt vagy toluolt, vagy egy étert, pl. etilétert vagy tetrahidrofuránt használunk. A II általános képletű kiindulási vegyületeket a 165 605 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 4-[3-(p-Klórbenzoil)-2-metil]-fenil-N-metoxi-butiramid. 10 g 4-[3-(p-klórbenzoil)-2-metil]-fenil-vajsavat összekeverünk 30 ml tionilkloriddal. Az elegyet lassan 80 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a gázfejlődés befejeződéséig, azután a tionilklorid fölöslegét benzolos azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk. A desztillációs maradékot 50 ml benzolban oldjuk, és az oldatot lassú ütemben hozzáadjuk 8,5 ml O-metil-hidroxilamin 50 ml benzollal készített oldatához, miközben a hőmérsékletet 10 °C körüli értéken tartjuk. A reakcióelegyet fél óráig állni hagyjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, az oldathoz forró 40—75 °C forráspontú petrolétert adunk, azután lehűtjük. A 4-[3--(p-klórbenzoil)-2-metiI-]-fenil-N-metoxi-butiramid kivált kristályait elkülönítjük. A termék olvadáspontja 104—105 °C. Hozam: 92,5%. 2. példa 4-[3-(p-Klórbenzoil)-2-metil]-fenil-N-metil-N-metoxi-butiramid. Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási vegyületként 4-[3-(p-kIórbenzoil)-2-metil]-fenil-vajsavkloridot, reagensként N.O-dimetil-hidroxilamint használunk, és a reakciót tetrahidrofuránban végezzük. 4-[3-(p-Klórbenzoil)-2-metil]-fenil-N-metil-N-metoxi-butiramidot kapunk, melyet szilikagéles kromatográfiával, 4: 1 arányú metilénklorid-aceton eulálóelegy használatával tisztítunk. A termék jellemző Rf értéke 0,5. Hozam: 80%. 3. példa 4-[3-(p-Klórbenzoil)-2-metil]-fenil-N-hidroxi-butiramid. Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási savkloridot hidroxilaminnal reagáltatjuk dimetilformamidban. 4-[3-(p-KlórbenzoiI-2-metil]-fenil-N-hidroxi-butiramidot kapunk. A terméket benzolos oldatának betöményítése után kristályosítjuk át. Olvadáspontja 125 °C. Hozam: 48%. 4. példa 4-[3-(p-Klórbenzoil)-2-metiI)-fenil-N-hidroxi-N-metil-butiramid. Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a kiindulási savkloridot, melyet benzolban oldunk, N-metil-hidroxilaminnal reagáltatjuk. A reagenst 5: 1 arányú benzol-dimetilformamid elegyben készített oldat alakjában használjuk. 4-[3-(p-KIórbenzoiI)-2-metil]-feniI-N-hidroxi-N-metil-butiramidot kapunk, amelyet hexános mosással és 7:3 arányú izopropiléter-metilénklorid elegyből való átkristályosítás-5 sal tisztítunk. A tiszta termék olvadáspontja 116 °C. Hozam: 85%. Tabletta készítése Tablettát készítünk az alábbi összetételben: 10 1. példa szerinti vegyület 50 mg Vivőanyag és segédanyagok q.s.ad 350 mg. Vivőanyagként, ül. segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot használunk fel. Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti el-15 járással előállítható új vegyületek gyógyászati hatásával kapcsolatos vizsgálatainkat. A) Fájdalomcsillapító hatás A fájdalomcsillapító hatást Koster és munkatársai 20 [Fed. Proc. Vol. 18. (1959), p. 412] módszerével vizsgáltuk. Egereken ecetsav intraperitoneális injekciójával fájdalomérzésből eredő kifeszítési és csavarodási mozgást idéztünk elő, mely mintegy 6 órán át tartott. A fájdalomcsillapítók megszüntetik vagy csökkentik ezeket 25 a tüneteket, melyeket egy általános hasi fájdalom tüneteinek tekintünk. A tünetek előidézésére 10% arabmézgát tartalmazó 1%-os, vizes ecetsav-oldatot használtunk, amely 100 mg/kg ecetsavnak megfelelő dózisban idézte elő az említett hatást. 30 A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be fél órával az ecetsav-injekció beadása előtt olyan egereknek, melyeket egy napja éheztettünk. A jellegzetes mozgásokat 15 perces megfigyelési idő alatt számláltuk minden egéren. A megfigyelési idő rögtön az ecetsav-in-35 jekció beadása után kezdődött. Az 1—3. példa szerinti vegyületek 10 mg/kg-os dózisban mintegy 50%-kal enyhítették a tüneteket. B) Megelőző gyulladásgátló hatás 40 A kísérletet C. M. Pearson és F. D. Wood módszerével (Arthritis and Rheumatism, 1959, 2, 440) végeztük. Freund-adjuváns injekciójával, melyet patkányok hátsó lábába adtunk be, gyulladásból eredő elsődleges elváltozásokat idéztünk elő az injektált lábon, amelyet egy 45 kb. 15 napos latens időszak után másodlagos ízületi gyulladásos tünetek megjelenése követett a többi lábon, a farkon és a füleken. A kísérlet kezdetekor mintegy 150 g súlyú patkányoknak 0,1 ml adjuvánst adtunk injekció útján a hátsó lábába. (Az injekció inaktivált 50 Mycobacterium butiricum 6 mg/ml koncentrációjú ásványolajos szuszpenziója.) Az állatoknak a kísérlet kezdetekor és a 17. napon orálisan adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Az artritikus kontroll állatok nem kaptak adjuvánst, a normál 55 kontroll állatok pedig nem kaptak vizsgálandó vegyületet. A 17. napon összehasonlítottuk a vizsgálandó vegyülettel kezelt és a kontroll állatok hátsó lábainak térfogatát, továbbá az oe-2M-glükoprotein mennyiségét, amely az összehasonlító állatoknál hiányzott, a gyul-60 ladásos állatoknál azonban megjelent. Az a-2M-glükoprotein egészséges patkányok szervezetében nem található. E glükoprotein, melyet D. Branceni és J. Gonin írt le (Revue Francaise d'Etudes Cliniques et Biologiques, 1969, XIV. 757), gyulladásos 65 betegség idején jelenik meg a szervezetben. 2
