168659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-d-alanin és e vegyületet deutérium analógjának előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 168659 m^^m Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1973. II. 2. (ME—1599) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. II. 3. (223,355) C 07 C 101/10 C 07 C 101/08 C 07 B 23/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1976. I. 28. i Megjelent: 1977. VIII. 31. ' Feltaláló: Reinhold Donald Floyd vegyész, North Plainfield, N. J. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc. Rahway, N. J.. Amerikai Egyesült államok Eljárás 3-fluor-D-alanin és e vegyület deutérium analógjának előállítására i A találmány tárgya eljárás 3-fluor-D-alanin és deutérium-analógjának előállítására; e vegyületek hatásos anti-bakteriális szerek, és alkalmasak arra, hogy a Gram-pozitív és Gram-negatív patogének növekedését gátolják. A vegyületek farmakológiai vizsgálatának ered- 5 menyét a 770880 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak, és a találmány szerinti eljárás sem ismert. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, 10 hogy a) fluor-piroszőlősavat egy optikailag aktív D-amino-vegyülettel reagáltatunk, a keletkezett D-ketimint katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy deutériummal reagáltatjuk, a kapott N-szubsztituált 3-fluor-D-alanint 15 katalizátor jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá, vagy b) 3-fluor-D-alanin előállításéra fluor-piroszőlősavhoz valamely D-amihosavat és D-aminösav-oxidázt vagy 20 transzaminázt adunk. A találmány szerinti eljárás 3-fluor-D-alanin vegyületek aszimmetrikus szintézisével foglalkozik, amelynek során fluor-piroszőlősavat valamely optikailag aktív D-arninnal így D-a-metil-benzilaminnal reagáltatjuk; ék- 25 kor a megfelelő ketimin-vegyület keletkezik; a kapott vegyületet katalitikusan hidrogénezzük vagy deutériumatomot viszünk be; ekkor egy N-(D-a-metil-benzü)-származékot kapunk. A metil-benzil-csoportot hidrogenolízissel eltávolítva, 3-nuor-D-alanint vagy 2-deutero- 30 -3-fluor-D-alanint kapunk. Másik megoldás szerint a D-aminosavról egy aminocsoportot enzimatikus úton viszünk át a fluor-piroszőlősavra. A találmány szerinti eljárással az optikailag aktív D-amin-vegyületekét, mint D-oe-metil-benzilamint, R(D)-fenilglicint, l-amifto-(S)-2-[(R)-l-hidroxi-etil3^indölint fluor-piroszőlősavval, célszerűen rövidszénláncú-alkanol, mint etanol oldatában reagáltatjuk. A reakciót kezdetben hidegen végezzük, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel; ezen a hőmérsékleten a reakció egy óra alatt végbemegy. A keletkező ketimint, mint például 2-(D-a-metil-benzilimino)-3-fiuor-propionsavat vagy 2--(D-«-karboxi-benzilimino)-3-fluor-propionsavat nyomás alatt, célszerűen 2,5 atmoszférán hidrogénnel reagáltatjuk. A műveletet célszerűen egy katalizátor, mint palládium vagy szeri katalizátor jelenlétében végezzük. A hidrogénezést addig folytatjuk, amíg a hidrogénfelvétel tart; ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a kapott N-(D-<5t-metil-benzil)-3-fluor-D-alanint, vagy N-(D-a-karboxibénzii)-3-fluor-D-alanint, elkülönítjük. Az N-szubsztituált származék vizes etanolos oldatát nyomáson, célszerűen mintegy 2,5 atmoszférán hidrogénezzük; a műveléthez katalizátort, mint palládiümhidroxidos-szénpört alkalmazunk. A hidrogénfel vetél után a katalizátort szűrjük, a szüf letet Vákuumban szárazra pároljuk, a maradék anyagot vizes izoprópanolbói átkristályosítjuk; ily módon 3-fluor-D-alanint kapunk. Az eljárást az alábbi példák mutatják be. 168659 1