168657. lajstromszámú szabadalom • Kontakt katalitikus eljárás olvadt állapotú koleszterin és antipirin jódozására

3 168657 4 kiválik. A csapadékot szűrjük, forró vízből átkristályosítjuk, majd infralámpa alatt 50—60 °C-on szárítjuk. 0,1 N jelzett IC1 oldat előállítása: 5,53 g jelzett KI + + 3,55 g KlOg oldása 40 ml vízben. Az oldathoz 40 ml cc. HCl hozzáadása kis részletekben és hígítás 1 literre. A találmány tárgyát képező eljárás — az alábbi kiviteli példán szemléltetve — a következő. Kb. 8 cm

2-nyi összfelületű, 3% irídiumot tartalmazó platinahuzaldarabkákat forró tömény salétromsavval mostuk, öblítettük és 1,5 óra hosszat lúgos formaldehid oldatban redukáltuk. Öblítés után 1 N kénsavban oldott 90 mCi hordozómentes 131

I-et töltöttünk a fémre. 16 órai állás után 55 mCi 131

I szorbeálódott a platina felületén, a többit öblítéssel eltávolítottuk. Ezután a platinát 100 °C alatti hőmérsékleten megszárítottuk. A szárítási veszteség 1 mCi alatt maradt. A száraz platinához 73 mg antipirint adtunk és a keveréket 15 percig 119 °C-on tartottuk. Ekkor az antipirin kristályok olvadéka 34 mCi 131I-et kötött meg. A többi aktivitás hiánytalanul a fém felületén maradt. Kihűlés után a kristályokat 2 ml 0,9%-os (fiziológiás) NaCl oldatban maradék nélkül feloldottuk. Az azonosításhoz az irodalomban közölt elemzési eljárást követtük (Munck O., Andersen A. M.: J. Clin. Lab. Invest. 19 (1967/256). Az eljárás alapvető előnye a kapott termék alább ismertetett előnyeiben mutatkozik meg. Az antipirin vízben jól oldódó vegyület, míg a jód-antipirin vízben rendkívül csekély mértékben és lassan oldódik. Az élő szervezetbe fiziológiás konyhasóoldatban oldva kell a jelzett jód-antipirint bejuttatni. Ehhez a hagyományos terméket izopropanol vagy más alkohol + TWEEN—80 (alkohol jellegű polimer szolubilizáló szer) hozzáadásával szolubilizálni kell. Ez bonyolult technológiai problémákat vet fel, kénytelenek vagyunk idegen, igen káros anyagot juttatni a szervezetbe, és a TWEEN, mint erősen felületaktív anyag, lehetetlenné teszi a végtermék kémiai elemzését (kromatográfiával és elektroforézissel egyaránt). A jelen termék, mivel kémiailag vízoldható antipirin, és csak mintegy 10~6

súlyrész jód-antipirint tartalmaz, fiziológiás konyhasó oldatban maradéktalanul, minden adalék nélkül oldódik. Ez egyszerűsíti a gyártást és minden célra alkalmasabbá teszi az anyagot. A hagyományos, gyakorlati célra megfelelő fajlagos aktivitású 131

I-gyel jelzett jód-antipirin gyors radiolitikus bomlást szenved, amelyet az oldatban levő NaCl gyorsít olyan mértékben, hogy pl. egy esetben 125

I-antipirinben 4 nap alatt a nem kötött jód aránya 1,3-ról 23,1%-ra nőtt. (Munck O., Andersen A. M.: J. Clin. Lab. Invest. 19 (1967/256). A jelen terméket hasonló radioaktív koncentrációra beállítva és liofilizált (száraz) állapotban, szobahőmérsékleten 10 napig tárolva radiolízis gyakorlatilag nem ment végbe. Megjegyezzük, hogy a száraz állapotban való tárolás, amely a termék nagy stabilitását biztosítja, a hagyományos készítménynél az említett rossz oldhatóság miatt nem valósítható meg, mert beadás előtt klinikai körülmények között nagyfokú kémiai bomlás előidézése nélkül nem vihető oldatba. Ugyanakkor a lefolytatott állat- és humánkísérletek eredményei igazolták, hogy az új termék a hagyományossal diagnosztikai szempontból egyenértékű. 2. Hordozómentes radiojóddal jelzett jód-koleszterin előállítása Az orvosi gyakorlatban a 19-131

I-jód-koleszterinnek, 5 mint mellékvese-diagnosztikai készítménynek van jelentősége (Conn J. X., Beierwaltes W. H. et al: J. Clin. Endo, and Metab. 33 (1971) 713; Conn J. W., Morita R. et al: Arch Intern. Med. 129 (1972) 417; Ackerman N. B., J. Giannopoulos N., Winer N.: Am. J. Surgery 124 (1972) 10 774; Morita R., Lieberman L. M. et al: J. Clin Endo, and Metab. 34 (1972) 36; Kirschner A. S., Ice R. D., Beierwaltes W. H.: J. Nucl. Med. 14 (1973/713). A hagyományos 19-131I-jód-koleszterin előállítását izotópcsere-reakcióval valósítják meg. A csere nem radioaktív 15 19-j ód-koleszterin és Na 131

I között megy végbe homogén fázisban. Az előállítás menete — az alábbi kiviteli példán szemléltetve — a következő [Blaire R. J., Beierwaltes W. H. et al.: J. Nucl. Med. 12 (1971/176)]. 5 mCi Na131I oldatát 25 ml-es lombikba töltötték és a vizet 20 benzol hozzáadása után azeotróp desztillációval eltávolították. Ezután betöltöttek a lombikba 7 ml 100 mg 19-j ód-koleszterint tartalmazó acetonos oldatot, amelyet nitrogénatmoszférában 4 óra hosszat reflux alatt forraltak. Az oldatot hagyták kihűlni és beöntötték hideg 25 vízbe. A kapott elegyet éterrel extrahálták, az egyesített extraktumokat vízzel mosták és vízmentes nátriumszulfáton szárították. Ezután az étert elűzték és a maradékot dezaktivált alumínium-oxidon kromatografálták. Eluensként petroléter (forrpont 30—40 °C) és éter 1: 1 30 elegyét használták. Végeredményben 80 mg 19-131

I-jódkoleszterint nyertek, amelynek a radioaktív koncentrációja 28,25 mCi/mg jódkoleszterin volt, ami 52%-os kicserélődést jelent. A fentiek azonban a termék előállításának viszonylag 35 egyszerűbb részét képezik. Nagyobb probléma a nem radioaktív 19-j ód-koleszterin előállítása. Feltehető, hogy az előállítást igen bonyolult, soklépéses totál-szintézissel valósítják meg, erről azonban leírást nem adtak közre. Az eljárást a két gyártó cég (Byk-Mallinckradt, CEA— 40 IRE—SORIN) gyártási titokként kezeli. Mindenesetre, az eljárás költséges voltára, a készítmény magas árából következtethetünk (CEA—France, IRE—Belgium, SORIN—Italy, Radioactive Products 1974, p. 32; Byk-Mallinckrodt International Catalog, Radiopharmaceuti-45 cals 1975, p. 18). Megjegyezzük, hogy az anyag biológiai viselkedése szempontjából nem lényeges, hogy a jódatom a molekula melyik szénatomjához kapcsolódik. Azért kell mégis a 19-es pozícióhoz ragaszkodni, mert minden egyéb helyen a jódatom az élő szervezetben lehasad, mi-50 előtt a diagnosztikai értékeléshez szükséges halmozódás a mellékvesékben megtörténne. A találmány tárgyát képező eljárás megegyezik az 1. pontban leírttal. Az eljárást az alábbi kiviteli példán szemléltetjük. A nem említett részletekre az 1. pontban 55 leírtak vonatkoznak. 12 mg megolvadt koleszterint 152 + 2 °C-on 15 percig tartottunk érintkezésben 320 y. Ci ul

I-dal borított felületű platinával. Lehűlés után a megszilárdult, jelzett koleszterint etanolban maradék nélkül feloldottuk. Azt oldat 60 aktivitása 144 [xCi volt, ami 45%-os jelzési hatásfoknak felel meg. A többi aktivitás a platinán maradt. A terméket az irodalomban (Blaire R. J., Beierwaltes W. H. et al.: J. Nucl. Med. 12 (1971/176) ajánlott módszerrel azonosítottuk. Megállapítottuk, hogy a szabad jód aktivitása 65 1,5% alatt van. A készítményt 4 napig, beszárítva, 2