168642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol- és imidazotiazin-származékok előállítására

17 168642 18 gél-lemezeken kromatografáljuk, eluálószerként 100: : 40: 3 arányú etilacetát(etanol)trietilamin-elegyet alkalmazunk. A felső sávot metanollal extraháljuk. A termék acetonnal való eldörzsölése után 225 C°-on olvadó transz-6-(4-dimetilamino-fenil)-7-(treo-l-hidroxi-etil)-2--3,6,7-tetrahidro-4H-imidazo-[2,l-b][l,3]tiazint kapunk. Kitermelés: 2%. 21. példa 10 0,63 g transz-6-acetil-5-(3,4-diklór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát nitrogén-atmoszférában gyorsan 0,14 g magnéziumból és 0,38 ml metiljodidból éterben előállí- 15 tott Grignard-reagenshez adunk. A reakcióelegyet 20 C°-on 1 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és 0,5 n nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az etilacetátot ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, 20 eluálószerként etilacetát-metanol-elegyet alkalmazunk. A kapott transz-6-(l-hidroxi-l-rnetil-etiI)-5-(3,4-diklór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol petroléter (fp.: 80—100 C°) és aceton elegyéből való átkristályosítás után 126—128 C°-on olvad. Kitermelés: 35%. 22. példa A 21. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként transz-6--acetil-5-(3,4-diklór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol helyett ekvivalens mennyiségű transz-6-acetiI-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt alkalmazunk és metilmagnéziumjodid helyett ekvivalens mennyiségű megfelelő Grignard-reagenst vagy alkil-lítiumot használunk. Az izolálás során oszlopkromatografálást nem alkalmazunk. Az alábbi (XX) általános képletű vegyületeket állítjuk elő egyetlen diasztereoizomer alakjában. R Rekacióidő (óra) Op. C° Átkríst. oldószer Metilszingulett t NMR oldószer Megjegyzés metil fenil n-propil n^butil 16 16 16 3 105—108 160—163 93—103 152—156 aceton aceton aceton ciklohexán 1,38 0,98 0,95 CDC13 CDCI3 CDCI3 1 2 3 4 Kitermelés: 15—40%. Megjegyzések: 1 = A Grignard-reagenst magnéziumból és metiljodidból állítjuk elő. 2 = A Grignard-reagenst magnéziumból és brómbenzolból készítjük. 3 = A Grignard-reagenst magnéziumból és n-propil-bromidból állítjuk elő. 4 — A reakciót n-butil-lítiummal hexánban végezzük el, melyet a keton éteres oldatához adunk. A reakcióelegyet vízzel dolgozzuk fel és a szerves fázis maradékát 1 mm-es szilikagél-lemezeken kromatografáljuk ; eluálószerként 66: 33: 1 arányú toluol(aceton)-0,88 fajsúlyú ammónia-elegyet alkalmazunk. 23. példa 10 g 2-amino-tiazolin, 25,0 ml trietilamin, 2,3-dibróm-3-fenil-propionsavetilészter és 40 ml etilacetát elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 20 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet előbb vízzel alaposan, majd n sósavval mossuk. A savas extraktot 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátot ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. A kapott cisz-6-etoxikarbonil-5-fenil-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol acetonos átkristályosítás után 99 C°-on olvad, míg a transz-6-etoxikarbonil-5-fenil -2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol acetonos átkristályosítás után 98—102 C°-on olvad. Kitermelés: 20—30%. 154 g 2-amino-tiazolin és 3 liter etilacetát oldatát gyorsan 555 g 3-(3,4-diklór-fenil)-2,3-dibróm-propionát és 30 2 liter etilacetát oldatához adjuk nitrogén-atmoszférában, majd 10 perc alatt azonnal megkezdjük 385 ml trietilamin hozzáadagolását. A reakcióelegyet 20 C°-on keverjük 1 órán át, majd 12 órán keresztül nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 35 forraljuk. A lehűtött elegyet szűrjük és a szűrletet vízzel háromszor mossuk. A szerves réteghez erős keverés közben 1,5 liter n sósavat adunk és 10 C° alá hűtjük. A kiváló csapadékot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Akapottcisz-5-(3,4-diklór-fenil)-6-etoxikarbonil-2,3,5,6-40 -tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol-hidroklorid 226—230 C°-on olvad. A sóból a bázist lúgos kezeléssel szabadítjuk fel. A szabad bázis aceton és petroléter (fp.: 80— 100 C°) elegyéből történő átkristályosítás után 125— 130 C°-on olvad. 45 A fenti cisz-izomer kicsapásánál nyert ányalúgokat elválasztjuk, a vizes fázist 10 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktokat szárazra pároljuk és a maradékot aceton-50 -petroléter (fp.: 80—100 C°) elegyből átkristályosítjuk. A kapott transz-5-(3,4-diklór-fenir>6-etoxikarbonil-2,3--5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol 65—68 C-on olvad. Kitermelés: 20—30%. 55 24. példa A 21. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy transz-6-acetil-5-(3,4-diklór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol helyett ekviva-60 lens mennyiségű cisz- vagy transz-6-etoxikarbonil-5--feniI-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt alkalmazunk és metilmagnéziumjodid helyett két ekvivalens mennyiségű megfelelő Grignard-reagenst használunk. Az oszlopkromatografálást elhagyjuk. Az alábbi (XXI) 65 általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 9