168642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol- és imidazotiazin-származékok előállítására
168642 27 28 roxid-oldat között megosztjuk. Az étilaeetátos extraktot bepároljuk és a maradékot aktívszenet tartalmazó etilacetátból átkristáíyosítjuk. A kapott cisz-6-acetil-6--metil-5-feniI-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol 125—127 C°-on olvad. Kitermelés: 50%. 44. példa A 43. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy rrietiljodid helyett ekvivalens mennyiségű etilbromidot alkalmazunk. A kapott cisz-izomer a (XXIX) képletnek felel meg (R = etil-csoport; op.: 90—92 C°). Kitermelés: 40%. 45. példa 0,08 g flátriumbórhidridet jéghűtés közbén 0,52 g cisz-6-acétil-6-metil-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 20 ml etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 4 órán át 20 C°-on keverjük. Az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot 2 n sósav és etilacetát között megosztjuk. A savas fázist elválasztjuk, lehűtjük és öieglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és acetonból átkristályosítjuk. Egyetlen diasztéreomer alakjában cisz-e-il-hidroxi-etiO-o-metil-S-fenil^^iS^-tetrahidro-4midazo[2,l-b]tiazolt kapunk. Op.: 136—137 C°. NMR spektrum d6DMSO-ban az alábbi jellegzetes rezonanciákat mutatja: 4,228 (lH.s); 1,358 (3H,s); 0,958 (3H,d). Kitermelés: 25%. 46. példa A 45. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként cisz-6-acetil-6-metiI-5-fenil-2,3,5,6-tétrahidro-imidazö[2,l-b]tiazol helyett ekvivalens mennyiségben cisz-6-acetiI-6-etil-5--fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2, l-b]tiazolt alkalmazunk. A (XXX) képletű vegyületet egyetlen diasztereoizomer alakjában kapjuk. A képletben R jelentése etil-csoport. Op.: 164—166C0 . Az átkristályosításnál oldószerként étilacetátot alkalmazunk. Az NMR spektrum deEMSO-baö az alábbi jellegzetes rezonanciákat mutatja: 4,688 (lH,s); 0,888 (3H,d). Kitermelés: 30%. 47. példa 0,52 g cisz-6-acetiI-6-metil-5-feniI-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol, 20 ml vízmentes éter és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát nitrogén-atmoszférában 0,10 g magnéziumból és 0,25 ml métiljödidból 10 ml vízmentes éterbén készített Grignard-reagenshez adjuk és a réákcióelégyét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,05 g magnéziumból és 0,13 ml métiljödidból készített további Grignard-oldatot adunk hozzá és az elegyet nitrogén-atmoszférában további 5 órán át forraljuk. Étilacetátot és vizét adunk hozzá, ä szerves fázist elválasztjuk és n sósavval extraháljuk. A vizes savas réteget meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extrakt bepárlása és a maradék étilaeetátos átkristályosítása után cisz-6-(l-hidroxi-l-metiI-etu>6-metil-5--feflil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazöf2, l-b]tiazolt kapunk. Op.: 158—159 C°. A termék NMR és IR spektruma a 42. példában leírt vegyületévél azonos. Kitermelés: 35%. 48. példa 1,84 g Iítiumacetilid-etiléndiamhvkomplex és 130 ml vízmentes dioxán szuszpenzióját vízmentes acetilénnel telítjük. 1,7 g transz-6-etoxikarbonil-5-(3,4-dikIór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazoI és 50 ml vízmentes dioxán oldatát adjuk gyorsan a telített oldathoz és a reakcióelegyet 20 C°-on 2 órán át keverjük. Az elegyen a fölös mennyiségű acetilén eltávolítása céljából nitrogént buborékoltatunk át. 1 ml víz hozzáadása után az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát és 2 n sósav között megosztjuk, A savas fázist elválasztjuk, meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktból nyert maradékot szilikagélen történő krömatografálással tisztítjuk. Oldószerként etilacetátot alkalmazunk. A kapott transz-6-(l-etiniI-l-hidroxi-prop-2--inil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-bjtiazöl hidroklorid-sója etilacetát-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 330 C°'nál magasabb hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 2%. 49. példa 40 g transz-5-(3,4-dikIór-fenil)-6-(l-etil-l-hidroxi-propil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol, 32 g Iaktóz és 25 g kukoricakeményítő keverékét alaposan keverjük, majd 2 g kukoricakeményítőből és 40 ml vízből készített csirizt adunk hozzá és alaposan átkeverjük. A kapott masszát 16-os méretű brit szabványszitán átpréseljük, 16 C°-on állandó súlyig szárítjuk, majd 20-as méretű brit szabványszitán átvisszük. A kapott granulákhoz 1 g magnéziumsztearátot adunk és a keveréket önmagában ismert módon 100 mg súlyú és 40 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük. A fenti példában hatóanyagként transz-5-(3,4-diklór-fenil)-6-(l-etil-l-hidroxi-propil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazol[2,l-b]tiazoI helyett a többi példában leírt más (I) általános képletű vegyületeket is alkalmazhatunk azonos mennyiségben. 100 mg súlyú 40 mg hatóanyagtartalmú tablettákat kapunk. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatását a következő táblázattal igazoljuk: Példa száma EDS RHL tesztben Lábjegyzet LDS , (mg/kg) í. 1,0 2. 0,3 4. 0,1 • 178 6. 3 0,3 0,3 0,3 7. 1—3 1 8. 30 9. 10 10 30—100 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
