168642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotiazol- és imidazotiazin-származékok előállítására

23 168642 24 5 = A nyersterméket 1 mm-es szilikagél-lemezeken tisztítjuk, előhívó oldószerként etilacetátot alkalmazunk. 6 = A reakcióelegyet feldolgozás előtt további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk nitrogén-atmoszférában. 32. példa 0,51 ml benzoilkloridot 0,93 g transz-6-hidroximetil-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol, 0,62 ml trietilamin és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 20 C°-on keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etilacetát és hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, oldószerként etilacetátot alkalmazunk. Viszkózus olaj alakjában transz-6-(l-benzoiloxi-metil)-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazoIt kapunk. NMR d6DMSO-ban: 7,858 (2H,m); 7,488 (8H,m); 4,48 (4H,m); 3,308 (4H,m). Kitermelés: 60%. 33. példa 14 ml 0,323 mólos toluolos di-izonorbornil-alumínium-izopropilát oldatot nitrogén-atmoszférában 0,5 g transz-6-acetil-5-feniI-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 6 ml vízmentes toluol oldatához adunk és a reakcióelegyet 60 órán át 20 C°-on keverjük. Az elegyet 50 ml 5 súly/tf%-os nátrium-kálium-tartarát-oldathoz adjuk, etilacetátot adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. Az etilacetát ledesztillálása után a transz-6--(l-hidroxi-etil)-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b] tiazol diasztereomerjeinek keverékét kapjuk. Az NMR spektrum szerint az eritro és treo izomerek aránya 80 :20. Acetonos átkristályosítás után tiszta eritro-izomert kapunk. Op.: 142 C°. Kitermelés: 65%. 34. példa 35 ml 0,5 mólos kálium-tri-(szekunder butil)-bórhidrid tetrahidrofurános oldatot nitrogén-atmoszférában 2,46 g transz-6-acetil-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 35 ml vízmentes tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át 20 C°-on keverjük, majd 2 ml víz hozzáadása után az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát és n sósav között megosztjuk. A savas réteget meglűgosítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extrakt bepárlásakor a transz-6-(l-hidroxi-etiI)-5-feniI-2,3,5,6--tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazoI diaszteomerjeinek keverékét kapjuk. Az NMR spektrum szerint az eritro-treo arány 35:65. Kitermelés: 90%. 35. példa 1,23 g transz-6-acetil-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát nitrogén-atmoszférában részletekben diciklohexil-borán és tetrahidrofurán jéggel hűtött oldatához adjuk (utóbbi oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 1,01 ml cilohexénnek 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 5 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldathoz adjuk). A reakcióelegyet 20 órán át 20 C°-on 5 keverjük. 2 ml víz hozzáadása után a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot 2 n. nátriumhidroxidoldattal kezeljük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 n sósavval extraháljuk, a savas réteget elválasztjuk és meglúgosítjuk. Etilacetá-10 tos extrakció és az extrakt bepárlása után a transz-6--(1 -hidroxi-etil)-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1 -b jtiazol diasztereomerjeinek keverékét kapjuk. NMR spektrum szerint az eritro-treo izomer-arány 80: 20. Kitermelés: 80%. 36. példa 0,048 g lítiumalumíniumhidridet részletekben 1,23 g 20 transz-6-acetil-5-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1-b]tiazol és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adunk és a reakcióelegyet 20 C°-on 20 órán át keverjük. Etilacetát hozzáadása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szer-25 ves fázis bepárlása után a transz-6-(l-hidroxi-etil)-5--fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol diasztereomerjeinek keverékét kapjuk, NMR spektrum szerint az eritro-treo izomerarány 65 : 35. Kitermelés: 80%. 30 37. példa 7,6 g 0,0'-di-(p-toluoil)-D-borkősav és 100 ml izopropanol oldatát 6,2 g racém transz-5-(3,4-diklór-fenil)-35 -6-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-bjtiazolnak 100 ml izopropanollal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet beoltjuk és egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 50 ml etanolból átkristályosítjuk. A kapott ( + )-izomer-savanyú 40 tartarát 149 C°-on olvad. A kapott sót 100 ml etilacetát és 80 ml 0,5 nátriumhidroxidoldat elegyével kirázzuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A könnyen kristályosodó szirupszerű maradékot petroléterrel (fp.: 40—60 C°) dörzsöljük el. 45 A kapott ( +)-transz-5-(3,4-dikIór-fenil)-6-(l-hidroxi-l--metiI-etil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol 135— 136 C°-on olvad; [acfö = +155° (c=2, etilacetátban). Kitermelés: 71%. A só előállításánál kapott izopropanolos szűrletet 50 bepároljuk és a kapott viszkózus gumit 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal történő kezeléssel és etilacetátos extrakcióval ( —)-izomerben dús bázissá alakítjuk, melyet szirupszerű anyag alakjában kapunk. Éteres átkristályosítás után 135 C°-on olvadó ( — )-transz-5-(3,4-di-55 klór-fenil)-6-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt kapunk; [x]u = —153° (c=2, etilacetátban). Kitermelés: 68%. 60 38. példa 0,12 g 60%-os nátriumhidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában 1,0 g transz-5-(3,4-diklór-fenil)-6-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]ti-65 ázol és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adunk 12