168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására
3 168623 4 valamely VII általános képletű acilezőszerrel, mely képletben R jelentése védett karboxil-, előnyösen terc-butoxikarbonilcsoport, vagy aktivált származékával acilezzük és adott esetben a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk. A „védett karboxilcsoport"-ra használt „védett" kifejezés tipikus sav-védőcsoportokat, és általában észterképző csoportokat jelent. A védett csoport lehetőleg, bár ez nem lényeges, könnyen eltávolítható észtercsoport legyen, mint amilyen például a C4 —C 6 terc-alkil-, C5 —C 6 terc-alkenil-, C 5 —C 6 terc-alkinil-, benzil-, difenil-metil-, p-nitro-benzil-, p-mefoxi-benzil-, 2,2,2-triklór-etil-, fenacil- vagy trimetil-szilil-csoport. A karboxilcsoport előnyös védőcsoportja a terc-butil-, benzil- és a benzhidrilcsoport. Amennyiben az R nem védett karboxilcsoportot jelent, akkor ez nemcsak a savformát, hanem ennek sóformáját is magában foglalja, nevezetesen az alkálifémsókat, mint a lítium-, nátrium- vagy káliumsókat. Az R előnyösen karboxilcsoport, annak alkálifémsója vagy védett karboxilcsoport. Az I általános képletű vegyületben Rj jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation, mint lítium-, nátrium- vagy káliumkation, vagy könnyen eltávolítható észterképző csoport. A „könnyen eltávolítható észterképző csoport" kifejezés a szokásosan alkalmazott karboxil-védőcsoportokra vonatkozik, melyeket a cefalosporin molekula C4 karboxilcsoportjának megvédésére használunk. Az ilyen csoportok a szokásos módszerekkel könnyen eltávolíthatók, beleértve például a Q—C6 terc-alkil-, C 5 —C 6 terc-alkenil-, C5 —C 6 terc-alkinil-, benzil-, difenil-metil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, 2,2,2-triklór-etil-, fenacil-, trimetil-szilil-csoportot és más hasonló lehasítható csoportokat. A C4 —C 6 terc-alkil-csoportok például magukba foglalják a terc-butil-, terc-amil- és a terc-hexil-csoportot. A C5 —C 6 terc-alkenil-csoport például a terc-pentenil-és a terc-hexenil-csoport. A C5 —C 6 terc-alkinil-csoportok például a terc-pentinil- és a terc-hexinit-csoport. Amennyiben Rj könnyen eltávolítható észterképző csoportot jelent, akkor az előnyösen terc-butil-, difenil-metil-, benzil-, p-nitro-benzil- vagy trimetil-szilil-csoport. Legelőnyösebb Rt csoport a hidrogénatom vagy az alkálifém-kation. Ezek az Rj szubsztituensek meghatározzák azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyek antibiotikusan a legaktívabbak. Az észterrész elbontása szabad 4-karboxil-csoporttá azért szükséges, hogy antibiotikusan aktív cefalosporint állítsunk elő, melyet szokásos kezeléssel végzünk el. Ezek a módszerek magukba foglalják például az észter hidrolízisét, vagyis kezelését savval, mint trifluor-ecetsavval vagy sósavval, vagy hidrogenolízisét, azaz cinkkel és savval, mint hangyasavval, ecetsavval vagy sósavval való kezelését. A hasítás szintén lefolytatható az észter hidrogénezésével palládium, ródium, vagy vegyületeik jelenlétében, melyet szuszpenzióban, vagy hordozóanyagon, mint bárium-szulfáton, szenén vagy alumínium-oxidon alkalmazunk. Ezek a lehasítási módszerek szintén alkalmazhatók olyan védőcsoportok eltávolítására is, melyek a találmány szerinti vegyületek 7-fenil-acetamido-szubsztituenseinek «-helyzetében levő karboxi-, szulfonvagy foszfoncsoportjain vannak. Az I általános képletű vegyületek R2 csoportjára példaként említett „C2 —C 4 alkanoil-oxi-csoport" az acetoxi-, propionil-oxi- vagy butanoil-oxi-csoport. Az I általános képletű vegyület R2 csoportjának szemléltetésére szolgáló IV általános képletű csoportok a következők: lH-tetrazol-5-il-tio-, 1-metil-lH-tetrazol-5--il-tio-, l-n-butil-lH-tetrazol-5-il-tio-, 1-fenil-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-etil-lH-tetrazol-5-il-tio-, 1-n-propil-lH-tetrazol-5-il-tio-, l-izopropü-lH-tetrazol-5-il-tio-, 1-izobutil-1 H-tetrazol-5-il-tio-, 1-szek-butil-1 H-tetrazol-5-il-tio- vagy 1-terc-butil-lH-tetrazol-5-il-tio-csoport. Előnyös R2 csoport az l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-csoport. Mint ahogy ezt az előbbiekben megadtuk, a találmány szerinti vegyületek valamely 7-amino-7-metoxi-cefalosporin-észter acilezésével állíthatók elő. Az egyik, előzőekben jellemzőként ismertetett eljárást az 1. általános reakcióegyenlet szemlélteti. A találmány szerinti vegyületek előállításának első reakciólépésében a 7-amino-cefalosporin-észtert megfelelő 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporin-észterré alakítjuk. Azt a reakciót a 7-amino-vegyület, p-nitro-benzil-alkohol halogén-formiát-észterével történő acilezéssel folytatjuk le. Az acilezést inert oldószerben, savkötő reagens, például tercier amin, mint trietil-amin, N,N-dietil-anilin, piridin vagy valamely szervetlen bázis, mint nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát, vagy -karbonát jelenlétében folytatjuk le. Az acilezési reakcióban használható inert oldószerek például az aceton, etil-acetát, acetonitríl-, N,N-dimetil-formamid vagy bármely más erre alkalmas oldószer. Az alkalmazható p-nitro-benzil-alkohol halogén-formiát-észtere például a bróm-formiát- és a klór-formiát-észterek. Előnyösen a klór-formiát-észter alkalmazható. A 7-amino-cefalosporint egy szabad sav formájában is alkalmazhatjuk, és a kapott 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporint ezután észterezhetjük. Ez utóbbi acilezési eljárásban a cefalosporin savformáját az acilezés előtt lehetőleg inert oldószerben oldhatóvá tesszük, oldható bisz-trimetil-szilil-származékká való átalakításával. így például a szabad sav cefalosporin szuszpenzióját oldószerben, oldható szililszármazék kialakítására, felesleges N.O-bisz-trimetil-szilil-acetamiddal kezeljük. A trimetil-szilil-származékot ezután p-nitro-benzil-halogén-formiáttal acilezzük, mely hidrolízis után, megfelelő 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporint ad szabad sav formájában. A találmány szerinti vegyületek előállításának következő lépése a 7(3-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporin-észter reagáltatása inert, vízmentes oldószerben mintegy —120 °C és —25 °C, előnyösen mintegy — 100 °C és — 75 °C közötti hőmérsékleten, 2—6 mólekvivalens lítium-metiláttal, feleslegben alkalmazott metanolban, mellyel az X általános képletű kiindulóanyag anionos formáját in situ képezzük. Az előbbi anionos forma gyorsan kialakul és a reakció hőmérsékletén lényegében stabil. A kapott reakcióelegyet az anionos forma teljes kialakulására, mintegy 5 percig keverjük. A hideg reakcióelegyhez keverés közben ezután, legalább 1 mólekvivalens terc-butil-hipokloritot adunk. A keverést további 15—20 percig folytatjuk, majd az elegyet előnyösen hangyasavval, vagy valamely rövidszénláncú alkilkarbonsavval, mint jégecettel, savazzuk. Az eljárással a XI általános képletű 7-metoxilezett származékot kapjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
