168618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritro-1-(p-hidroxifenil)- 2-(1'-metil-2'-fenoxi etil-amino)- propanol 1 és sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI m ^^ M _ SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. VI. 17. Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1977. VI. 30. (EE—2246) 168618 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 91/34 C 07 C 93/06 Feltalálók: Lévai László vegyészmérnök, dr. Fazekas Gábor gyógyszervegyész-szakmérnök, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás eritro-l-(p-hidroxifenil)-2-(l'-metil-2'-fenoxi-etil-amino)-propanol-l és sói előállítására i A találmány tárgya eljárás egy ismert értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkező vazodilatátor, perifériás értágító és bronchodilatátor, s a méhizomra is ernyesztő hatású aminoalkohol, kémiai nevén eritro-l-(p-hidroxifenil)-2-(r-metil-2'-fenoxi-etil-amino)-propanoI-l, illetve sói előállítására. A hatóanyagnak, illetve a belőle készíthető gyógyszernek elsősorban az állatgyógyászatban van nagy jelentősége, különösen a nagyállatok ellésének megkönnyítése terén. Az állatgyógyászati-szülészeti klinikákon a gyógyszerrel sok esetben igen jó eredményeket értek el. Azl-(p-hidroxifenil)-2-(r-metiI-2'-fenoxi-etil-amino)-propanol-1 molekula három aszimmetriacentrumot tartalmaz, így a lehetséges izomerek száma nyolc, azaz négy enantiomer-pár. Ezek elnevezése: eritro, alloeritro, treo, allotreo. [Recueil de Travaux Chimiques de Pays-Bas 78 (1959) 23. old.] Tekintettel arra, hogy a biológiailag leghatásosabb vegyület a négy enantiomerből csupán az egyik, az eritro-térszerkezetű (ez egyúttal a gyógyszer is), a lehetséges többféle szintézis közül azt az eljárást kell kiválasztani, melynek főterméke eritro-térszerkezetű. Mivel a tiszta eritro-izomer előállítása — mint az a továbbiakból látható — elvi lehetetlenség, meg kell elégedni olyan szintézissel, melynél 50—50%-ban eritro-, és alloeritrotermék keletkezik. Ilyen ismert szintézisút az, melynél p-benziloxi-alfa-(F-metiI-2'-fenoxi-etil-amino)-propiofenont (két aszimmetriacentrum) katalitikusan hidrogéneznek (1,324.914 sz. francia, 800.718, 832.287 és 832.286 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Ilyen típusú ketonok katalitikus redukciójánál (a ketoncsoport mellett aszimmetriás szénatom van) is-5 merünk olyan eseteket is, melyeknél a hidrálással fellépő új aszimmetriacentrum a két lehetséges konfiguráció közül csupán az egyiket tartalmazza, nem pedig mindkettőt. Ennek oka az, hogy a ketonban eredetileg meglevő aszimmetriacentrum „aszimmetrikus indukció" 10 révén befolyásolja a belépő szomszédos új centrum térszerkezetét. 100%-os sztereoszelektivitás esetén ez azt jelenti, hogy a már említett, tárgybani keton hidrogénezésénél, figyelembevéve a már megadott nómenklatúrát, az egyik esetben az eritro-sor tagjai keletkeznek (eritro 15 és alloeritro), a másikban pedig a treo-soréi (treo és allotreo). Természetesen a soron belül a tagok megoszlása (eritro és alloeritro, illetve treo és allotreo), mindig 50—50%. Az „aszimmetriás indukció" jelenségeit jól fedő elmé-20 let a „Cram-szabály" néven ismert törvényszerűség (JACS 74, 5826), mely nemkatalitikus redukciós folyamatokra vonatkozik. E szabály a molekula térszerkezete és a redukáló ágens (komplex hidridek, alumíniumalkoholátok stb.) ismeretében a képződő új molekula 25 térszerkezete előre megállapítható. A katalitikus hidrogénezésre ilyen általános törvényszerűség még nem ismeretes. Csupán annyit tudunk, hogy a különböző katalizátorok (pl. a palládium és a 30 Raney-nikkel) egyes esetekben egymással ellentétes 168618 1