168608. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú xantén-9- karbonsav- diizopropil-amino-etilészter-metobromid előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. I. 18. Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1977. VI. 30. (Cl—1436) 168608 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 311/84 ^ üii.1!7ísf -* í ff IM rf i a i Feltalálók: CSERMELY György vegyészmérnök, FRIESZ Antal vegyészmérnök, SCHLEER István vegyész, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás nagytisztaságú xantén-9-karbonsav-diizopropilaminoetilészter-metobromíd előállítására A találmány tárgya eljárás nagytisztaságú, xantén-9-karbonsav-diizopropilamino-etilészter-metobromid előállítására. Általános törekvéssé vált a gyógyszeriparban, hogy a készítmények minőségi mutatóit megszigorít- 5 sák. Ennek egyik oka a vizsgálati módszerek tökéletesedése, ami lehetővé tette, hogy az eddig tisztának tartott anyagban melléktermékeket mutassanak ki, másrészt az egyes gyógyszerkészítmények értékesítési lehetősége csak akkor biztosított, ha azok 10 az ismert legszigorúbb vizsgálati előírásnak is megfelelnek. Ezért fordulhat elő az, hogy a néhány éve még jó minőségűnek számító termék a mai minőségi követelményeknek már nem felel meg. Ennek a törekvésnek megfelelően dolgoztunk ki eljárást a 15 xantén-9-karbonsav-diizopropil-amino-etilészter-metobromid, ismert nevén Neopepulsan nagy tisztaságban történő előállítására. Az irodalomban mintegy húsz éve ismert és azóta is alkalmazott vegyület előállítása hosszú és több 20 részletében nehezen végrehajtható szintézis eredménye. A szintézis-sort záró lépés, a kvaternerezés a legkényesebb. A legnagyobb nehézséget az okozza, hogy a kvaternerezéshez szükséges üzemi hőfokon az erősen hőérzékeny xantén-9-karbonsav- 25 -diizopropilamino-etilészter bomlást szenved és a végterméket szennyezi. Ezért az a módszer sem vezet kielégítő eredményre, hogy a fenti észtert teljesen tiszta formában előállítva - például izopropanolos átkristályosítással - keverős autoklávban végez- 30 zük a kvaternerezést. A bomlástermékek kvaternereződve a végtermékkel azonos oldhatósági tulajdonsággal rendelkeznek. Az ismert eljárások is igazolják, hogy a kvaternerezésből nyert nyers Neopepulsan erősen szennyezett. Így pl. a 323465 sz. svájci szabadalom szerint előállított termék szürke színű, de a 296298 sz. holland szabadalom szerint is erősen szennyezett, olvadáspontja alacsony (152-154 C°). Az ismert tisztítási módszerek nem rendelkeznek olyan szelektivitással, hogy az igen magas minőségi követelményeknek megfelelő terméket eredményezzenek. A 323465 sz. svájci szabadalomban ismeretetett tisztítási módszer lényege, hogy izopropanolban oldják, derítik, majd bepárolják az oldatot. Metil-etil ketonos és diizopröpiléteres átkristályosítást is ismertetnek. A 296298 sz. holland szabadalom szerint a nyers terméket a kvaternerezéskor nyert nitrobenzolos oldat benzolra öntésével csapják ki, majd a szennyezett terméket 3%-nál kevesebb vizet tartalmazó acetonban átkristályosítják. Ez az átkristályosítás amellett, hogy nem rendelkezik elég szelektivitással, olyan laza szerkezetű anyagot eredményez, hogy csak kanállal távolítható el a készülékből. Eljárásunk az ismertetett nehézségeken kíván segíteni azzal, hogy üzemszerűen végrehajtható, nagy szelektivitású gazdaságos módszert nyújt a Neopepulsan tisztítására. 168608 1
