168606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi-3-amino- propánok előállítására
5 168606 6 R3 jelentésével, az ureidocsoport pedig mindig metavagy para-helyzetben van a propanol-lánchoz képest — redukálunk. Ezt a redukciót a szokásos módon valósítjuk meg, például valamely di-könnyűfémhidriddel, így nátriumbórhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel, így hidrogénnel, palládium, platinaoxid vagy Raney-nikkel jelenlétében. A redukció során arra kell ügyelni, hogy az egyéb redukálható csoportok, mindenekelőtt a karbamidcsoport, ne károsodjanak. Eljárhatunk úgy is, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületben — ahol R^ R2, R3 és R 4 jelentése a fenti, és az ureidocsoport a propanon-lánchoz képest méta- vagy para-helyzetben van — a 2-oxo-csoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk. Ezt a redukciót a szokásos módon végezzük, különösen valamely di-könnyűfémhidrid alkalmazásával, így a fentiekben megadott vegyületek egyikével, vagy a Meerwein—Pondorf—Verley módszerrel, vagy annak egy változatával, különösen úgy, hogy reagensként valamely alkanolt használunk, amely oldószerként is szolgál, így izopropanolt és valamely fémalkanolátot, előnyösen egy az alkanolnak megfelelő fémalkanolátot, így fémizopropanolátot, például alumíniumizopropanolátot. Eljárhatunk végül úgy is, hogy valamely (XVII) általános képletű karbamidsav reakcióképes savszármazékát — ahol R3 és R 4 jelentése a fenti és az —NH— —COOH csoport a propanol-lánchoz képest méta- vagy para-helyzetben van — valamely Rx —NH—R 2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol Rx és R 2 jelentése a fenti. A fenti karbamidsav reakcióképes savszármazéka például egy rövidszénláncú alkilészter vagy mindenekelőtt egy fenilészter, savhalogenid, így savklorid vagy különösen egy belső anhidrid, így egy izocianát. Ezt a reakciót a szokásos módon hajtjuk végre, különösen az amin feleslegének alkalmazásával és adott esetben valamely oldószerben és megnövelt hőmérsékleten, előnyösen 100 C° felett. A kapott vegyületekben a végtermékek körén belül a szokásos módon szubsztituenseket alakíthatunk át, vihetünk be, vagy hasíthatunk le, vagy a kapott vegyületeket a szokásos módon egyéb végtermékekké alakíthatjuk. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad alakban vagy savaddíciós sóik alakjában kapjuk. így kaphatunk például bázikus, semleges vagy vegyes sókat, adott esetben azok hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjait is. Az új vegyületek savas addíciós sóit önmagában ismert módon a szabad vegyületté alakíthatjuk, például bázikus szerekkel, így lúgokkal vagy ioncserélőkkel. Másrészt a kapott szabad bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal sókká alakíthatjuk. A savas addíciós sók előállítására különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmasak. Ilyen savakként példaképpen megnevezzük az alábbiakat: halogénhidrogénsavak, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, alifás-, aliciklusos-, aromás- vagy heterociklusos-karbon- vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav, vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy 5 szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek ilyen vagy egyéb sóit, így például a pikrátjait, a kapott szabad bázisok tisztítására is használhatjuk, ekkor a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elválasztjuk és a sókból a bázisokat újra szabad-10 dá tesszük. Az új vegyületek szabad vagy só alakja közötti szoros kapcsolat következtében a fentiekben és a továbbiakban is a szabad vegyületeken értelemszerűen adott esetben a megfelelő sókat is érteni kell. A találmány az eljárás olyan kiviteli formáit is ma-15 gába foglalja, amikor egy az eljárás bármely lépésében közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljáráslépéseket valósítjuk meg, vagy az eljárást valamely lépésnél megszakítjuk, vagy amikor a kiindulási anyagot a reakció körülményei között ala-20 kítjuk ki, vagy a reagenseket adott esetben sóik alakjában használjuk. Egy XII általános képletű kiindulási vegyület előállítására valamely (XVIII) általános képletű aldehidet — ahol Rx, R 2 és R 4 jelentése a fenti és az ureidocso-25 port méta- vagy para-helyzetben van a propanol-lánchoz képest — egy H2 N—R 3 általános képletű aminnal reagáltathatunk — ahol R3 jelentése a fenti — valamely alkalmas redukálószer, így a fentiekben megadott redukálószerek egyikének jelenlétében. Ekkor közbenső 30 termékként valamely (XII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyei azután a találmány szerinti eljárással redukálunk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet 0= R3' képletű aldehiddel, illet-35 ve ketonnal — ahol R3 ' a fenti jelentésű — reagáltatunk alkalmas redukálószer jelenlétében. Ekkor közbenső termékként egy (XIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet a találmány szerint redukálunk. Az új vegyületek, ha aszimmetriás szénatommal ren-40 delkeznek, a kiindulási anyagoktól és eljárásmódtól függően optikai antipódok vagy racemátok alakjában is előfordulhatnak, vagy ha legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, mint izomer elegyek (racemát elegyek) is. 45 A kapott izomer elegyeket (racemát elegyeket) az alkotórészek fizikai-kémiai különbözőségei alapján, ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra bonthatjuk, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. 50 A kapott racemátokat önmagában ismert módokon, például optikailag aktív oldószerekből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy valamely, a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív 55 savval végzett reakcióval és az így kapott sók elválasztásával, például különböző oldhatóságaik alapján, diasztereomerekre bonthatjuk, amelyekből az antipódokat alkalmas szerekkel szabaddá tehetjük. Különösen alkalmas optikailag aktív savak például a borkősav D- és 60 L-formái, a di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kínasav. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat különítjük el. A találmány szerinti reakció megvalósítása során célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, ame-65 lyek a végtermékeknek a fentiekben különösen emlí-3
