168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
19 ^ 20 Elemanaiízis a C21 H 29 N0 2 • HCl • 1/2 H20 összegképletre: számított: C: 67,67, H: 8,37, N: 3,76%, mért: C: 67,70, H: 8,02, N: 3,72%. 18. példa A XXVIIa képletű 3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 1. eljárásváltozat: 13,4 g vízmentes piridin-hidrogénkloridhoz 4,1 g (11,7 mM) a XXVia képletű vegyület hidrogénkloridos sóját adjuk, majd 1 órán, 187 C° és 195 C° közötti hőmérsékleten melegítjük a reakcióelegyet. Hűtés után 40 ml vízbe öntjük az elegyet, pH-ját vizes ammóniával lúgosra állítjuk be és 2 X 40 ml éterrel extraháljuk. Az oldatot vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 3,0 g súlyú félszilárd terméket kapunk. Ezt éterben oldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, majd kristályosítjuk, amikor 2,54 g (kitermelés 69,4%) szabad bázist kapunk; olvadáspontja 157—159 C°. A metanol és aceton elegyébői kristályosított hidrogénkloridos só olvadáspontja 179—181 C°, 163 C° hőmérsékleten az anyag összehúzódik. Az előállított termék 1/2 molekula metanolt tartalmaz. A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C20 H 27 NO 2 • HCl • l/2CH3OH öszszegképletre: számított: C: 67,32, H: 8,37, N: 3,83%, mért: C: 67,56, H: 8,20, N: 3,90%. 2. eljárásváltozat: 250 ml vízmentes metilénkloridban 133,1 g (0,5312 mól) bórtribromidot oldunk, az oldatot szárazjég-aceton-szuszpenzióval hűtött, három literes, háromnyakú, mechanikus keverővel, adagolócsővel és gázcsapdával felszerelt lombikba öntjük. Az oldathoz ezután nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként, egy óra alatt 58 g (0,177 mól) 1,2 liter vízmentes metilénkloridban oldott XXVIa képletű vegyületet adunk (szabad bázis). Az adagolás befejeződését követően további egy órán át hidegen, majd három órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. (Amikor az elegy egy órán át —70 C° hőmérsékleten keveredik, a bórkomplex megkeményedik, és így a keverés nehézzé válik. Ekkor a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést az elegy lágyulása után folytatjuk. Ezután következik a három órán át, szobahőmérsékleten kivitelezett keverés). Ezt követően jégfürdőben lehűtjük az elegyet és óvatosan 350 ml hideg vizet adunk hozzá. (A vízadagolás kezdetén erő' teljes reakció játszódhat le. Ezért a vizet lassan kell adagolnunk, és a reakcióelegyet erőteljesen kevernünk és hűtenünk kell.) A vízadagolás befejezése után 1 literes Erlenmeyer-lombikba öntjük az elegyet, és hűtés, valamint keverés közben, óvatosan 200 ml tömény arnmóniumhidroxidot adunk hozzá. Elkülönítjük a két fázist és a vizes oldatot 200 ml metilénkloríddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor közel 100%-os kitermeléssel, olajos termékként megkapjuk a XXVIIa képletű vegyületet. Az olajos anyagot 250 ml analitikai tisztaságú acetonban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 17 ml tömény hidro-S génklorid-oldatot adunk hozzá. 18 órán át hidegen hagyjuk állni az oldatot, amikor megindul a kristályosodás. A szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük és 2 X 60 ml hideg acetonnal mossuk. Az így előállított anyagot 90%-os etilalkoholból ismét kikris-10 tályosítjuk. A kristályos vegyület az infravörös és mágneses magrezonancia-vizsgálatok szerint a XXVIIa képletű vegyület hidrokloridjával azonos. Kitermelés 86,3% (55,0g); olvadáspont: 275—277 C° (bomlás közben). 15 Elemanalízis a C20 H 27 NO 2 • HCl összegképletre: számított: C: 68,65, H: 8,07, N: 4,00%, mért: C: 68,01, H: 8,17, N: 3,88%. 20 19. példa A XXVIIib képletű 3-metoxi-N-trifluoracetil-A8 ( 14 > -morfinán előállítása 25 60 ml vízmentes éterben 5,1 g (20 mM) XIXa képletű szekunder amint oldunk, az oldathoz 24 g (280 mM) nátriumkarbonátot adunk. Lehűtjük az elegyet és erőteljes keverés közben olyan gyorsan adunk hozzá 32 ml (228 mM) trifluorecetsavanhidridet, amilyen gyorsan a 30 reakcióelegy kifutása nélkül lehetséges. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és 20 percen át folytatjuk az erőteljes keverést. Kloroformba öntjük az elegyet, a fölös anhidridet jéggel bontjuk, majd vízzel mossuk a kloroformos oldatot. Ezután vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor dész-35 tillációs maradékként 6,33 g olajos terméket kapunk. Ezt 15 ml éterben oldjuk, majd állni hagyjuk az oldatot, amikor kristályosodási folyamat indul még. A kristályos XXVIIib képletű vegyületet szűréssel elkülönítjük. Kitermelés 70% (4,96 g); olvadáspont 94—96 C°. 46 A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C19 H 20 NO 2 összegképletre: számított: C: 64,95, H: 5,74, N: 3,99%, 45 mért: C: 65,34, H: 6,76, N: 3,03%. 20. példa 50 A XXIXb képletű 8,14-epoxi-3-metoxi-N-trifluöracetil-morfinán előállítása A XV képletű vegyület előállítására a 6. példában ismertetett eljárást ismételjük meg a következő kiindu-55 lási vegyületekkel: 3,85 g (10,96 mM) XXVIIib képletű vegyület; 2,07 g (12 mM) 85%-os klór-perbenzoesav és metilénklofid. A reakcióidő 6 óra. A már ismertetett eljárást megismételve olajos terméket kapunk, amit 5 ml éterben oldunk. A kristályosítás 60 után szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú terméket, és analitikai mérésekre kis részét metanolból újból kristályosítjuk. így 3,35 g (82,6%-os kitermelés), 102—105 C° olvadáspontű terméket kapunk, ami az infravörös és mágneses magrezonancia spéktrumvizsgá-65 lat szerint a XXIXb képleten bemutatott szerkezetű. 10
