168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
7 168597 8 adunk, és a reakciót 15 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten végezzük (R2 metilcsoport); míg a 2. reakciólépésben lúgként nátrium- vagy káliumhidroxidot használunk. Az La általános képletű vegyületek előállítására azonban előnyösebben úgy járunk el, hogy 1. egy XlIIa általános képletű vegyületet, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, kloroformban, széntetrakloridban, benzolban, toluolban, xilolban vagy metilénkloridban folyékony halmazállapotú brómmal brómozunk, és a reakciót egy mól XlIIa általános képletű vegyületre számítva egy mól brómmal, — 15 C° és 15 C° közötti hőmérsékleten keverés közben foganatosítjuk, így egy XlVa általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport; majd 2. egy XlVa általános képletű vegyületet dimetilformamidban, benzolban, dimetilacetamidban, toluolban, xilolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban egy mól XlVa általános képletű vegyületre számítva egy mól vízmentes nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát jelenlétében melegítünk, így olyan La általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport. A fenti reakciókat az La általános képletű vegyületek előállítására előnyösen úgy foganatosítjuk, hogy az 1. reakciólépésben molekulasúlynyi mennyiségű XlIIa általános képletű vegyületet molekulasúlynyi mennyiségű brómmal reagáltatunk, és a reakciót — 5 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten végezzük; míg a 2. reakcióban egy mólnyi mennyiségű XlVa általános képletű vegyületet mólnyi mennyiségű nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát jelenlétében, dimetilformamidban, keverés közben, 5 órán át 120 C° és 145 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az La általános képletű vegyületek előállítására legelőnyösebben úgy járunk el, hogy az utóbb említett 1. reakciólépésben a kiindulási vegyületben R2 metilcsoport, a XlIIa képletű vegyület egy mólnyi mennyiségére számítva egy mólnyi mennyiségű brómot használunk és a reakciót 0 C° hőmérsékleten legfeljebb 10 percen át erőteljes keverés közben végezzük; míg a 2. reakciólépésben a XlVa képletű vegyületet, ahol R2 metilcsoport, vízmentes, desztillált dimetilformamidban, 130— 135 C° közötti hőmérsékleten, a vegyület molekulasúlynyi mennyiségére vonatkoztatva molekulasúlynyi menynyiségű nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, 1-2 órán át erőteljesen keverjük. A találmány szerinti eljárás egy másik, b) változata szerint a IV általános képletű vegyületek, ahol R1 ciklopropil-metil- vagy ciklobutil-metilcsoport, és R2 hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására úgy járunk el, hogy 1. egy La általános képletű vegyületet, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, egy W—(Z)—X általános képletű alkilező- vagy acilezőszerrel reagáltatunk, ahol W ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport, (Z) karbonil- vagy metiléncsoport és X klór-, bróm- vagy jódatom, és a reakciót egy nem reakcióképes szerves oldószerben, egy szerves tercier amin jelenlétében végezzük, így egy LIII általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 , W és (Z) a fentiekben megadott jelentésű; majd 2. egy így előállított vegyületet valamely nem reakcióképes szerves oldószerben perbenzoesavval epoxidálunk, amikor egy LIV általános képletű epoxidszármazék keletkezik, ahol az LIV általános képletben R2 , (Z) és 5 W a fentiekben megadott jelentésű; ezután 3. az epoxidszármazékot egy nem reakcióképes szerves oldószerben, magas hőmérsékleten lítium-alumíniumhidriddel reagáltatjuk, amikor egy VIc általános 10 képletű vegyületet, vagy ennek egy megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót kapunk, ahol R2 és W a fentiekben megadott jelentésű. Ezután egy VIc általános képleten bemutatott vegyü-15 let étercsoportját hidrogénbromiddal, bórtribromiddal vagy piridin-hidrogénkloriddal lehasíthatjuk, amikor egy VII általános képletű vegyületet, ahol R1 a fentiekben megadott jelentésű, vagy egy ennek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót ka-20 punk, amit ismert eljárásokkal újra olyan IV általános képletű vegyületté, vagy ennek megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatunk, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. Az La általános képletű, kiindulási anyagként hasz-25 nált vegyületeket, mint az előzőekben ismertettük, előállíthatjuk a XLIX, vagy előnyösebben a XlIIa általános képletű vegyületekből. Az előállítást az előzőekben ismertetett eljárások szerint foganatosítjuk. Az előzőekben ismertetett előnyös tulajdonságú ve-30 gyületek mindegyike újszerű vegyület és fájdalomcsillapító hatású és/vagy narkotikus hatású vegyületek antagonistáiként használhatók. Ezenfelül használhatjuk azokat köztes termékként ilyen biológiai hatással rendelkező vegyületek előállításánál. 35 Részletesebben, a legelőnyösebb tulajdonságokkal, azaz fájdalomcsillapító, nyugtató hatással és/vagy narkotikus állapot kezelésekor felhasználható hatással (narkotikum-antagonista) rendelkeznek a IV általános képletű vegyületek. Egyes XLVIII általános képletű 40 izomorfinán-származékok szintén rendelkeznek biológiai hatással, névszerint köhögéscsillapító, enyhe csillapító hatással stb., ugyanakkor azonban elsősorban a IV általános képletű vegyületek előállításakor használjuk ezeket köztes termékként. 45 A narkotikus hatású vegyületekkel kapcsolatban jól ismert tény, hogy egyes vegyületek mind narkotizáló, mind antagonista hatással is rendelkeznek. Narkotizáló hatású az a vegyület, amely narkotikus állapotot vált ki és érzéstelenítő hatású. Antagonista az a vegyület, 50 amely felfüggeszti a csillapító hatást és az eufóriás állapotot, amelyet egy narkotikus hatású szer váltott ki, Egyes vegyületek mindkét hatással rendelkeznek. Ilyen például többek között a ciklazocin. A XXVII képletű racém vegyületet, az 1-3,14-dihid-55 roxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt („XXVIIb"), a d-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt („XXVIIc"), a XXXV. képletű vegyületet, továbbá a XXXVII képletű vegyület hidrogénkloriddal alkotott savaddíciós sóját megvizsgáltuk narkotizáló és/vagy 60 antagonista hatásuk szempontjából. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Az eredmények azt a milligrammban kifejezett, az egerek és patkányok testsúlykilogrammjára vonatkoztatott mennyiséget jelentik, amely a vizsgált állatok 50%-ánál narkotikus vagy anta-65 gonista hatást váltott ki (ED5Ű ). 4
