168597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-morfinán- származékok előállítására
23 mmi 24 26. példa A XXXV képletű N-ciklobutilmetil-3,14-dihidroxi-morfiaán előállítása 28. példa A XXXVIIa képletben bemutatott N-allil-3,14--dihidroxi-morfinán előállítása 10 ml 48%-os hidrogénbromidhoz 1,0 g (2,58 mM) XXXIV képletű vegyületet adunk, és nitrogénatmoszféra és visszaesepegő hűtő alatt, 5 percen át forraljuk a reakcióelegyet. Hűtés után vízzel hígítjuk az oldatot, pH-ját pedig vizes ammóniumhidroxid-oldattal lúgosra állítjuk be. A bázikus elegyet kloroformmal többször extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük. Az oldat desztülációja után 730 mg olajos desztillációs maradékot kapunk. Ezt vízmentes éterben oldjuk, az oldatot celitből és aktív szénből készült szűrőrétegen szűrjük. A szűrletet hidrogénkloriddal telített vízmentes éterrel kezeljük. A kivált, a XXXV képleten bemutatott vegyület hidrogénkloriddal alkotott sójával azonos vegyületet szűréssel elkülönítjük ós metanol és aceton elegyéből kikristályosítjuk, így 565 mg (kitermelés 56,5%), 272— 274 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó kristályos terméket kapunk. A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C21 H 29 N0 2 • HCl • l/2CHaOH öszszegképletre: számított: C: 67,97, H: 8,49, N: 3,49%, mért: C: 68,10, H: 8,14, N: 3,80%. 27. példa A XXXVIa képleten bemutatott N-allil-14-hidroxi-3--metoxi-morfinán előállítása 12 ml vízmentes etanolhoz 900 mg (3,3 mM) XXXIa képletű aminoalkoholt és 1,7 g (16,5 mM) trietilamint adunk és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 0,605 g (5 mM) allilbromiddal egészítjük ki a reakcióelegyet. Az adagolás végét követően 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékot 20%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal kezeljük, majd éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 940 mg olajos terméket kapunk, amit éterben oldunk. Az oldatot celitből és aktív szénből készült szűrőrétegen szűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos anyagot éterben hidrogénkloriddal kezeljük, amikor a XXXVIa képletű vegyület hidrogénkloriddal alkotott addíciós sóját kapjuk. Ezt metanol és éter elegyéből kristályosítjuk, amikor 600 mg fehér színű, 244—246 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó szilárd halmazállapotú terméket kapunk; kitermelés 51,9%. A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a C, ,H27 N0 2 HCl összegképletre: 90 ml vízmentes metilénkloridban 3,814 g (12,135 mM) XXXVIa képletű vegyületet oldunk, az oldathoz — 80 C° hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 9,4252 g (37,42 mM), 20 ml vízmentes metilénkloridban 1Q oldott bortribromidot adunk. 18 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet, jeges vizet adunk hozzá és elkülönítjük a fázisokat. A metilénkloridos oldatot vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentesítjük, amikor olajos desztillációs 15 maradékként 3,76 g terméket kapunk. Ezt acetonban hidrogénkloriddal kezeljük, amikor a XXXVIIa képletű vegyület hidrogénkloriddal alkotott addíciós sója keletkezik. Ezt vizes acetonból kristályosítva 1,15 g fehér színű anyagot kapunk. Az anyalúgot desztilláljuk, a 20 desztillációs maradékot szabad bázissá alakítjuk. A szabad bázisként létező vegyületet alumíniumoxidból készült oszlopon kromatografáljuk; az eluálást kloroformmal végezzük. így 1,35 g súlyú termék különíthető el, amit ismét hidrogénkloridos sójává alakítunk. Ezt vizes 25 acetonból kristályosítjuk, és további 950 mg XXXVIIa képletű vegyülethez (hidrogénkloridos sóként) jutunk. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrum-vizsgálattal bizonyítjuk. Össztermelés 2,10 g; kitermelés 50%. 30 Elemanalízis a C19 H 25 N0 2 • HCl • l/2CH3OH öszszegképletre: számított: C: 66,56, H: 8,02, N: 3,98%, mért: C: 66,56, H: 7,76, N: 3,88%. 35 29. példa A dl-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán elválasztása d- és 1-módosulatként létező optikai 40 izomerekké 1. A „XXVIIb" jelű 1-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 45 15 ml forró metanolban 7,835 g (25 mM) szabad bázisként létező dl-3,14-dihidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt oldunk. Az oldathoz 3,75 g (25 mM), 15 ml forró metanolban oldott 1-borkősavat adunk. Az így kapott oldatot 30 ml acetonban hígítjuk és 60 órán át 50 5 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, amikor kristályosodás indul meg. A kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, a szűrési maradék súlya 3,2 g, és a „XXVIIb" jelű vegyület tartarátsójával azonos. Ezt metanol és aceton elegyéből kilencszer kristályosítjuk, amikor 500 mg tiszta 55 tartarátsót kapunk; [aß 2 = - 63,2375° (c = 0,4, metanolban). A szűrletet desztillálva száraz desztillációs maradékot kapunk, amit vizes ammóniumhidroxiddal lúgosítunk. így 5,0 g szabad bázist kapunk. A szabad bázist ammóniával felszabadítjuk és metilénkloridból kristá-60 lyosítjuk. így 300 mg, 178—180 C° olvadáspontú WD =-91,26° (e =0,4408, kloroformban) optikai forgatóképességű „XXVIIb" jelű 1-izomert kapunk. számított: C: 68,65, H: 8,07, N: 4,00%, mért: C: 68,01, H: 7,97, N; 3,90%. 65 2. d-3,14-dihidroxi-N-ciklopropil-metil-morfinán előállítása 12
