168590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hehelyettesített pirazolon-(5) vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 168590 20 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi kémiai előállítási példák szemléltetik. 1. példa l-(«-metil-4-metiI-benzil)-3-metil-pirazolon-(5) 26 g acetecetsav-etilésztert 20 ml abszolút etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz lassan nitrogén légkörben hozzáadjuk 30,0 g oe-metiI-4-metil-benzil-hidrazin kevés 10 abszolút etanollal készített oldatát. Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés közben azután a nyers termék kikristályosodik; ezt metanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. Ily módon 28 g l-(a-metil-4-metiI-benzil)-3-metil-pirazoIon-(5) terméket (az elméleti hozam 65%-a) kapunk, amely 144—146 °C-on olvad. Az 1. példában leírttal egyező módon, a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló vegyületeket is: Példa sorsz. Vegyület Átkristályosítási oldószer Hozam % op. °C 2. l-(oe-metil-4-bróm-benzil)-3-metil-pirazoIon-(5) dimetil-formamid 63 150—152 3. l-(a-metil-3,4-diklór-benzil)-3-metil-pirazolon-(5) etanol 77,7 143—145 4. l-(oc-metiI-3-klór-4-metil-benzü)-3-metiI-pirazoIon-(5) metanol 80 140—142 5. példa l-(«-metil-4-fluor-benzil)-3-metil-pirazolon-(5) 8,3 g (0,074 mól) tetrolsav-etilészter és 11,3 g os-metil-4-fiuor-benzil-hidrazin elegyét 70 ml n-butanolban 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot ezután bepároljuk és a kapott szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4 g 1 -(a-metil-4-fluor-benziI)-3-metil-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 25%-a) kapunk, amely 140—142 °C-on olvad. 6. példa l-(a-metil-3,4-dikIór-benziI)-3-amino-pirazolon-(5) 31,8 g ß-amino-ß-etoxi-akrilsav-etüeszter és 1,5 g p-toluolszulfonsav 150 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben hozzácsepegtetjük 41 g oc-metil-3,4-dikIór-benziI-hidrazin abszolút etanollal készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk és azután rotációs bepárlóban maximálisan bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az esetleg reagálatlan kiindulási anyagokat illetőleg az esetleg jelenlevő melléktermékeket éterrel történő extrahálással eltávolítjuk. A vizes fázist ezután ecetsavval 5 pH-értékre savanyítjuk. Az ennek során kiváló olajszerű terméket 30 35 40 45 50 diklór-metánban oldjuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az ennek során kikristályosodott nyers reakcióterméket metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 21 g l-(a-metil-3,4-dikIór-benzil)-3-amino-pirazo!on-(5) terméket kapunk (az elméleti hozam 38,5%-a), amely 127— 129 °C-on olvad. 7. példa l-(a-metil-4-metil-benzil)-3,4-dimetil-pirazolon-(5) 28,8 g (0,2 mól) a-metil-acetecetészter 40 ml etanollal készített oldatához nitrogén-légkörben hozzáadjuk 30 g a-metil-4-metil-benzil-hidrazinetanolIal készített oldatát; eközben az elegy hőmérséklete 70 °C-ra emelkedik. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlés közben kikristályosodik a nyers reakciótermék; ezt metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 27 g l-(«-metil-4-metil-benzil)-3,4-dimetil-pirazolon-(5) terméket (az elméleti hozam 59%-a) kapunk, amely 131- 133 °C-on olvad. A fenti 7. példában leírttal egyező módon, a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű menynyiségeinek felhasználásával állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt további hasonló vegyületeket is: Példa sorsz. Vegyület Átkristályosítási oldószer Hozam % op. °C 8. l-(ot-metil-3,4-diklór-benzil)-3,4-dimetil-pirazoIon-(5) etanol 60 160—162 9. 1 -(a-metil-3-klór-4-metil-benziI)-3,4-dimetil-pirazolon-(5) metanol 65 145—147 10. 1 -(a-metil-4-fluor-benzil)-3,4-dimetiI-pirazolon-(5) etanol 43 102—104 10
