168590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hehelyettesített pirazolon-(5) vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 168590 8 N-metil-pirrolidon, hexametil-foszforsav-triarnid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, szulfonok, mint szulfolán, valamint bázisok, mint piridin, pikolin, kollidin, lutidin és kinolin említhetők. Bázisos kondenzálószerként szerves vagy szervetlen bázisok jönnek tekintetbe. Ilyenek elsősorban az alkáli-hidroxidok, mint nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, alkoholátok, mint nátrium-alkoholát és kálium-alkoholát. Savas katalizátorként szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatók. Elsősorban hidrogénhalogenidek, kénsav és szulfonsavak, mint toluolszulfonsav és trifiuormetilszulfonsav jöhetnek tekintetbe. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 10 °C és 200 °C között, előnyösen 20 °C és 100 °C között dolgozunk. Általában légköri nyomáson dolgozhatunk, adott esetben azonban zárt edényben nagyobb nyomás is alkalmazható. A találmány szerinti eljárásnak az Ax reakcióvázlaton szemléltetett változata esetében 1 mól (VI) általános képletű hidrazinszármazékot és 1 mól (VII) általános képletű, Y és Y' helyén együttesen egy =C—Y"' általa! NH2 nos képletű csoportot tartalmazó B-amino-akrilsav-származékot reagáltatunk egymással. Ez utóbbit akár szabad állapotban, akár valamely savval képezett addíciós só alakjában alkalmazhatjuk. Az utóbbi esetben célszerűen 1 mól bázist adunk a reakcióelegyhez, hogy a ß-amino-akrilsav-származékot felszabadítsuk. Ha mind a hidrazinszármazékot, mind pedig a ß-amino-akrilsav-szarmazékot szabad állapotban alkalmazzuk, akkor célszerűen valamely savas katalizátort adunk 1—10% mennyiségben a reakcióelegyhez. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy megfelelően kisebb mennyiségű bázist adunk a B-amino-akrilsav-származék sójának semlegesítése céljából a reakcióelegyhez. Savaddíciós só alkalmazása esetén a reakciót oly módon is lefolytathatjuk, hogy az először képződő (XI) általános képletű amidrazon-vegyületet — ahol R1, R 2 , R 3 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük, majd ezt egy második reakciólépésben hőhatással vagy valamely bázisos kondenzálószerrel történő kezelés útján a kívánt végtermékké ciklizáljuk. Különösen előnyös azonban az eljárás egyetlen lépésben történő lefolytatása. A találmány szerinti eljárásnak az A2 reakcióvázlaton szemléltetett módja esetében 1 mól (VI) általános képletű hidrazint 1 mól (VII) általános képletű ciánecetsav-származékkal — ahol Y helyén hidrogénatom és Y' helyén nitrílcsoport áll — és 1—3 mól, előnyösen 2 mól bázisos kondenzálószerrel reagáltatunk. A találmány szerinti végterméket ebben az esetben só alakjában kapjuk és ebből valamely híg sav egyenértékű mennyiségével való kezelés útján szabadíthatjuk fel a kívánt vegyületet. Az így kapott terméket azután valamely alkalmas oldószerből történő átkristályosítással tisztíthatjuk, vagy oly módon is eljárhatunk, hogy a vegyületet híg vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszén jelenlétében leszűrjük, majd híg sav hozzáadása útján újból kicsapjuk az így már tisztított végterméket. A találmány szerinti eljárásnak az A3 reakcióvázlatpn szemléltetett módon történő kivitele esetében 1 mól (VI) általános képletű hidrazinszármazékot 1 mól (VII) általános képletű, Y helyén hidrogénatomot, Y' helyén pedig —CO—Y" általános képletű csoportot tartalmazó ß-ketosav-származékkal reagáltatunk valamely erre alkalmas hígítószerben; az exoterm kezdeti reakció befejeződése után a reakcióelegyet előnyösen 2 óra hosszat melegítés közben keverjük. A rendszerint kristályos alak-5 ban kapott végterméket valamely erre alkalmas oldószerből történő átkristályosítás után könnyen tisztíthatjuk. A b) eljárás-változat. 10 A b) eljárásmód esetében valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R2, R 3 jelentése a fentivel egyező, A pedig valamely, a reakció folyamán kilépő csoportot, mint halogénatomot, dialkil-oxónium-, dialkil-szul-15 fónium- vagy trialkil-ammónium-csoportot, vagy pedig aril- vagy trifiuormetilszulfonsav-csoportot, előnyösen azonban klór- vagy brómatomot képvisel — valamely (IX) általános képletű pirazoIon-(5) származékkal — ahol R1 és R jelentése megegyezik a fenti meghatáro-20 zás szerintivel — reagáltatunk. Az eljárás e változata esetében felhasználásra kerülő (VIII) általános képletű vegyületek az irodalomból már ismertek vagy pedig az irodalomban leírt eljárásokkal (vö. például Houben-Weyl, Methoden der Organischen 25 Chemie, V. 3, 1962 és V. 4, 1960) könnyen előállíthatók. Az ilyen (VIII) általános képletű, különösen előnyösen alkalmazható halogénvegyületek példáiként a következők említhetők: 30 a-metiI-3-kIór-benzil-klorid, a-metil-3-bróm-benzil-klorid, a-metiI-4-klór-benzil-klorid, a-metiI-4-bróm-benzil-klorid, <x-metil-3,4-diklór-benzil-klorid, 35 oc-metil-4-bróm-3-klór-benziI-klorid, a-metiI-4-metil-benziI-klorid, a-metil-4-trifluormetil-benziI-klorid, oe-metil-3-klór-4-metil-benzil-klorid, oc-metiI-4-klór-benzil-bromid, 40 a-metil-3,4-diklór-benzil-bromid, oc-metil-3-klór-4-metil-benzil-bromid, a-etiI-3,4-dikIór-benzil-klorid, a-etil-3-kIór-4-metil-benzil-kIorid. 45 A (IX) általános képletű vegyületek előnyösen az alábbi helyettesítőket tartalmazhatják: R trifluormetilcsoport, 1—4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, továbbá különösen fenilcsoport vagy aminocsoport, 50 R1 előnyösen az A fenti meghatározásával egyező jelentésű lehet. A (IX) általános képletű kiindulási anyagokként felhasználásra kerülő pirazolon-(5) vegyületek az irodalomból már ismeretesek vagy az irodalomban leírt eljá-55 rásokkal (vö. például B. Graham és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 71, 983, 1949; R. Jones és munkatársai, Tetrahedron 19, 1497, 1963) könnyen előállíthatók. Az ilyen vegyületek példáiként a következőket említhetjük: 3-metil-pirazolon-(5), 3-etil-pirazolon-(5), 3-tri-60 fluormetil-pirazolon-(5), 3,4-dimetil-pirazolon-(5), 3-metil-4-fenil-pirazolon-(5), 3-metil-4-benziI-pirazolon-(5), 3-amino-pirazolon-(5), 3-amino-4-metil-pirazolon-(5), 3-amino-4-fenil-pirazolon-(5). Hígítószerként bármely, a reakció szempontjából kö-65 zömbös oldószer alkalmas. Előnyösen szénhidrogének, 4
